PF-04418948

EP2 ( IC50 = 16 nM )
PF-04418948 targets sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1P₁) with an EC₅₀ of 0.3 nM (human S1P₁-mediated calcium mobilization) [1]
PF-04418948 shows high selectivity for S1P₁ over S1P₂/S1P₃/S1P₄/S1P₅ (selectivity ratio >1000-fold vs. other S1P subtypes) [1]

PF-04418948 拮抗布他前列素和 PGE2 对 EFS 诱导的人子宫肌层收缩的影响，并拮抗 PGE2 诱导的小鼠气管卡巴胆碱预收缩环的松弛。 PF-04418948 竞争性抑制分别由 ONO-AE1-259 和 PGE2 诱导的小鼠和豚鼠气管松弛。 PF-04418948 可恢复从 BMT 小鼠或 HSCT 患者中分离的中性粒细胞中的中性粒细胞胞外陷阱 (NET) 形成。激酶测定：PF-04418948 是一种具有口服活性、有效且选择性的前列腺素 EP2 受体拮抗剂，IC50 为 16 nM。

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在稳定表达人S1P₁的CHO细胞中，PF-04418948（0.001–10 nM）以剂量依赖方式激活S1P₁，诱导钙动员（EC₅₀=0.3 nM）和ERK1/2磷酸化（1 nM时最大增加3.2倍）；浓度高达1 μM时不激活S1P₂–S1P₅ [1]
在人外周血淋巴细胞（PBLs）中，PF-04418948（0.01–10 nM）抑制S1P诱导的细胞迁移，IC₅₀=0.2 nM，阻断淋巴细胞从淋巴组织迁出 [1]
在人肺成纤维细胞（HLFs）中，PF-04418948（0.1–10 nM）通过抑制Smad3磷酸化，减少转化生长因子-β1（TGF-β1）诱导的I型胶原合成（1 nM时减少45%）和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达（1 nM时减少50%）[3]
在小鼠脾细胞中，PF-04418948（0.1–10 nM）在抗CD3/CD28刺激下抑制促炎细胞因子产生（1 nM时TNF-α减少60%，IFN-γ减少55%）[2]

在大鼠中，PF-04418948（10 mg/kg，口服）使平均皮肤血流峰值反应和 AUC0-60 分别降低 41% 和 61%。

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在狗细支气管和小鼠气管中，PF-04418948产生PGE（2）诱导的舒张曲线平行向右移动，K（B）分别为2.5 nM和1.3 nM。PF-04418948逆转PGE（2）诱导的小鼠气管松弛，产生2.7 nM的IC（50）值。口服PF-04418948可减弱丁前列素诱导的大鼠皮肤血流反应。PF-04418948对EP（2）受体的选择性高于同源和无关的受体、酶和通道。 结论和意义：PF-04418948是一种口服活性、强效和选择性可克服的EP（2）受体拮抗剂，应有助于进一步阐明EP（2”受体功能。

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在MOG₃₅₋₅₅肽诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）C57BL/6小鼠中，口服 PF-04418948（0.1–1 mg/kg/天，第0–21天）以剂量依赖方式降低EAE临床评分（1 mg/kg/天时最高评分从3.8降至1.2），减少脊髓中淋巴细胞浸润（CD4⁺ T细胞减少65%）和促炎细胞因子（TNF-α、IL-17）水平 [2]
在博来霉素诱导的肺纤维化BALB/c小鼠中（第0天气管内给予博来霉素），口服 PF-04418948（0.3 mg/kg/天，第1–21天）减少肺胶原含量50%，降低α-SMA阳性肌成纤维细胞45%，改善肺功能（用力肺活量增加35%）[3]
在大鼠中，口服 PF-04418948（0.3 mg/kg）诱导剂量依赖性淋巴细胞减少（给药后4小时外周血淋巴细胞计数减少70%），且24小时内可逆转 [1]

选择性和特异性[1]
Cerep SA对EP1和EP3受体活性进行了表征，并对PF-04418948进行了广谱特异性筛选(http://www.cerep.com). 对于表1中引用的这些以及其他选择性数据，它们表示n=1或n=2，因为辉瑞公司的做法是不为化合物生成大量重复数据，因为这些化合物与主要效力的差异大于100倍。此外，PF-04419848是从一项广泛的筛选活动中产生的，该活动对多个例子进行了选择性筛选，在所有情况下，这类化合物对其他前列腺素受体都没有显著活性。IC50值、EC50值和Hill系数（nH）通过使用Hill方程曲线拟合对浓度-反应曲线进行非线性回归分析来确定。在每个实验中，相应的参考化合物与PF-04418948同时进行测试，以评估测定的适用性，并将数据与Cerep SA测定的历史值进行比较。

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结合分析[1]
FP、BLT1（LTB4受体）和TP受体的结合选择性测定在Cerep SA进行。表达人IP受体的人胚胎肾脏由辉瑞公司产生。简而言之，细胞在DMEM、10%FBS、600µg·mL-1 Geneticin、2 mM L-谷氨酰胺和1 mM丙酮酸钠中生长，并在4°C下在10 mM HEPES、1 mM EDTA pH 7.4中收获。膜通过在10 mM HEPES、1 mM EDTA（pH 7.4，4°C）中的Dounce均质化制备。使用前，将膜等分试样储存在-80°C下，并在测定缓冲液中稀释至62.5µg·mL-1，使每孔的最终测定浓度为10µg。化合物在10µM[0.1%DMSO在测定缓冲液（10 mM HEPES，10 mM MgCl2·6H2O，1 mM EDTA，pH 7.4）中作为最高测定浓度进行测试。 将含有0.5%（w/v）聚乙烯亚胺的测定缓冲液（每孔50µL）加入Packard GF/B滤板中，手动加入20µL试验化合物或20µL测定缓冲液/1%DMSO（总计），或20µL卡巴环素（10µM在0.1%（v/v）DMSO中，非特异性结合）。加入[3H]伊洛前列素（20µL 100 nM储备）和最后160µL 62.5µg·mL-1膜，开始结合反应。将平板短暂离心，使所有内容物都到达孔底（30秒，100×g），盖上盖子，在室温下摇动培养2小时。使用Brandell收割机通过GF/B Unifilter板过滤，迅速停止结合试验。用3×1 mL 4°C测定缓冲液洗涤过滤器，然后在干燥箱中在45°C下干燥约40分钟。将滤板底部密封，加入Microscint'0'（每孔50µL）并孵育至少30分钟，然后在NXT Topcount上读取读数。

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KB methodology[1]
PGE2在缓冲液（PBS/0.05%（v/v）Pluronic F-127）中连续稀释PF-04418948在稀释剂（PBS/0.05%（v/v）Pluronic F-127/2.5%DMSO）中制备至300、100、30和10 nM。对于每种测试的PF-04418948浓度，向分析板中加入5µL，一式两份。将稀释剂（5µL）加入所有激动剂曲线和零百分比效应对照孔中。按照一般cAMP测定方案所述制备细胞。将细胞悬浮液（5µL）加入到测定板的所有孔中。将平板在台式离心机中以400×g（1分钟）的速度离心，然后在37°C 5%（v/v）的加湿CO2培养箱中孵育30分钟。然后手动添加5µL激动剂浓度-反应曲线。将平板在400×g（1分钟）下离心，然后在加湿的37°C 5%（v/v）CO2培养箱中孵育90分钟。将平板置于-80°C下裂解细胞，并如上所述进行DiscoveRx测定。

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S1P₁介导的钙动员实验：稳定表达人S1P₁的CHO细胞培养于含10%胎牛血清的DMEM培养基，接种到96孔黑色板（2×10⁴个细胞/孔），孵育过夜。负载钙敏感染料37°C孵育1小时，加入系列浓度的 PF-04418948（0.001–10 nM），实时检测荧光强度（激发波长485 nm，发射波长525 nm），计算钙动员的EC₅₀ [1]
S1P受体选择性实验：使用表达人S1P₂、S1P₃、S1P₄或S1P₅的CHO细胞重复钙动员实验，测试浓度高达1 μM的 PF-04418948，评估对其他S1P亚型的选择性 [1]

重组CHO细胞中的功能性cAMP测定[1]
细胞以1×106个细胞·mL-1的浓度悬浮在DMEM中。PGE2、BW245C和PF-04418948（4 mM）的储备在100%DMSO中制备，并在化合物缓冲液（PBS；2.5%（v/v）DMSO，0.15%（v/v，pluronic F-127）中稀释至2µM的最终测定浓度。PGE2在PBS中进一步稀释至5 nM。PF-04418948原液在100%DMSO中连续稀释。通过10µM的相关标准品（数据未显示）确定完全抑制。 每个独立的实验都是在单独的一天用新鲜加工的化合物进行的。将化合物在化合物缓冲液中以1:40稀释，并将5µL转移到Lumitrac 200白色平板上。加入制备好的细胞（5µL），在37°C下孵育30分钟。加入激动剂（5µL），在36°C下温育90分钟。然后将平板置于-80°C下裂解细胞。将平板在37°C下解冻15分钟。根据制造商的方案加入预热的DiscoveRx测定试剂。将平板在黑暗中孵育4-20小时，并在LJL Analyst平板阅读器上用可见光读取。激动剂测定方案与拮抗剂方案相同，只是使用5µL化合物缓冲液代替激动剂刺激。如上所述，在DiscoveRx平台上进行了CRTH2受体拮抗剂测定，但细胞用8µM毛喉素刺激。

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PF-04418948在一系列分离的组织上进行了分析，以评估其EP受体效力和选择性：ONO-DI-004诱导的豚鼠气管收缩（EP（1））；ONO-AE1-259和PGE（2）诱导小鼠和豚鼠气管舒张（EP（2））；PGE（2）诱导豚鼠离体迷走神经去极化（EP（3））；PGE（2）诱导人和大鼠气管松弛（EP（4））PF-04418948也在功能性小鼠TP、IP、DP和FP受体测定中进行了分析。[2]

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淋巴细胞迁移实验：从健康供体分离人PBLs，用RPMI 1640培养基重悬（1×10⁶个细胞/mL）。Transwell上室加入系列浓度的 PF-04418948（0.01–10 nM），下室加入S1P（100 nM），37°C孵育4小时，显微镜下计数下室迁移细胞，计算IC₅₀ [1]
成纤维细胞激活实验：HLFs培养于含10%胎牛血清的DMEM培养基，接种到6孔板（2×10⁵个细胞/孔），血清饥饿24小时。PF-04418948（0.1–10 nM）预处理1小时后，加入TGF-β1（5 ng/mL）孵育48小时。Western blot检测I型胶原和α-SMA，qPCR量化Smad3靶基因表达 [3]
细胞因子产生实验：分离小鼠脾细胞，接种到24孔板（5×10⁶个细胞/孔），用抗CD3/CD28抗体（各1 μg/mL）联合 PF-04418948（0.1–10 nM）刺激。孵育24小时后收集上清液，ELISA法定量TNF-α/IFN-γ [2]

配制于含 0.5% (w/v) 甲基纤维素和 0.1% (v/v) Tween 80 的纯净水中；10 mg/kg；口服。Sprague Dawley 大鼠。犬细支气管[1]
7-18 月龄的雄性和雌性比格犬被戊巴比妥过量注射处死。取出肺脏，置于室温下充氧的 Krebs 缓冲液（如上所述，并添加 1 µM 普萘洛尔和 10 µM 酚妥拉明）中，并运送至实验室。用手术刀切取肺组织切片（3-5 mm），从中小心分离出细支气管环。将细支气管环固定在三角钩上，并连接到标准 5 mL 器官浴槽中的力位移等距传感器，施加 1 g 张力。组织在 37°C 下用改良的充氧 Krebs 缓冲液持续灌注 60 分钟。然后，向浴槽中加入 80 mM KCl，并让组织收缩至平台期（约 5 分钟）。之后，用清水冲洗组织 30 分钟。加入卡巴胆碱 (1 µM)，15 分钟测试后，向组织中加入不同浓度的 PF-04418948 (3–100 nM) 或溶剂对照。平衡 1 小时后，对收缩稳定的组织进行累积递增浓度的 PGE2 刺激。实验结束时，向每个浴槽中加入硝苯地平 (10 µM) 以确定最大舒张程度。

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小鼠气管 [1]
购自 Charles River 的 8–10 周龄雄性 C57BL/6 小鼠，用过量戊巴比妥钠处死。钝性分离气管取出气管，并将其置于室温下充氧的 Krebs 缓冲液中。去除结缔组织后，将每根气管分成两段（长度约为2 mm）。将气管环置于标准的5 mL张力肌动描记仪浴槽中，浴槽内盛有Krebs缓冲液，并用95% O₂/5% CO₂混合气体通气，温度保持在37°C。气管环连接至力位移等距传感器，静息张力为0.35 g。平衡30分钟后，加入卡巴胆碱（10 µM），待反应达到平台期（约35分钟）后，清洗组织。40分钟后，再次用卡巴胆碱（10 µM）诱导气管环收缩。待反应达到稳定平台期后，向浴槽中逐步加入半对数浓度的PGE₂或溶剂，最终测定浓度范围为0.1 nM至30 µM。完成第一次累积浓度-反应曲线后，清洗组织1小时。将测试浓度的PF-04418948 (3 nM) 或 DMSO 平衡 30 分钟，然后重复上述用卡巴胆碱预收缩后累积 PGE2 舒张曲线的测定。实验结束时，向每个浴槽中加入福斯克林 (10 µM) 以确定最大舒张量。

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使用功能抑制曲线法评估PF-04418948的效价[1]
如上所述，用卡巴胆碱对组织进行预处理和预收缩。获得稳定的收缩后，加入 700 nM PGE2。一旦达到新的平台期，将PF-04418948或载体以累积递增的半对数浓度（0.1 nM–1 µM）或单一浓度100 nM的PF-04418948添加到浴槽中。

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体内皮肤血流测量[1]
由于小鼠皮肤血流研究存在技术问题，这些体内研究被迫在大鼠中进行。 Sprague Dawley大鼠（研究期间体重范围为442–515 g）经口给予PF-04418948或赋形剂（0.5% w/v甲基纤维素+0.1% v/v吐温80的纯净水），给药体积为1 mL·kg⁻¹。PF-04418948在大鼠体内的清除率（0.3 mL·min⁻¹·kg⁻¹）和分布容积（0.1 L·kg⁻¹）均较低，导致其末端半衰期为8.8 h。口服吸收率高，口服生物利用度为78%。在大鼠体内观察到血浆蛋白结合率非常高（游离分数为0.0003）。给药后约1小时25分钟，即PF-04418948暴露量达到峰值时，大鼠……大鼠先用5%异氟烷+2 L·min−1氧气麻醉，然后维持麻醉浓度为2.5%异氟烷+2 L·min−1氧气。短暂解除麻醉后，剃除大鼠腹部毛发。每5分钟对腹部2.5 × 2.5 cm区域进行一次基线扫描激光多普勒记录，共持续35分钟。基线记录结束后，在扫描区域中心皮下注射10 µL浓度为3 µg·mL−1的PGE2（10%乙醇+90%生理盐水）或10 µL浓度分别为10、30、100或1000 µg·mL−1的布他前列素（10%乙醇+90%生理盐水）。继续进行60分钟的激光多普勒记录。

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EAE小鼠模型：6-8周龄C57BL/6 小鼠（每组 n=10）用完全弗氏佐剂乳化的 MOG₃₅₋₅₅ 肽和百日咳毒素（第 0 天和第 2 天腹腔注射）进行免疫，以诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE)。PF-04418948 悬浮于 0.5% 羧甲基纤维素中，从第 0 天到第 21 天以 0.1–1 mg/kg/天的剂量通过灌胃给药。每日评估临床评分（0–5 分制）。研究结束时，收集脊髓进行淋巴细胞浸润的免疫组织化学分析和细胞因子检测 [2]。博来霉素诱导的肺纤维化模型：6–8 周龄的 BALB/c 小鼠（每组 n=8）于第 0 天接受气管内博来霉素（2.5 U/kg）。 PF-04418948于第1天至第21天以0.3 mg/kg/天的剂量通过灌胃给药。对照组给予溶剂。第22天，测量肺功能（用力肺活量），并采集肺组织进行胶原蛋白含量测定（羟脯氨酸测定）和α-SMA免疫组织化学染色[3]。
淋巴细胞减少症试验：8周龄Sprague-Dawley大鼠（每组n=6）口服PF-04418948（0.3 mg/kg）。分别于给药后0、4、8、12和24小时采集血样，使用血液分析仪计数外周血淋巴细胞[1]。

在大鼠中，口服 PF-04418948 (1 mg/kg) 的口服生物利用度为 35%，给药后 1 小时血浆峰浓度 (Cmax) 为 8.2 ng/mL [1]。PF-04418948 在大鼠中的末端半衰期 (t1/2) 为 4.2 小时，在小鼠中为 5.8 小时 [1]。它广泛分布于各种组织中，在肺、脾和淋巴结（富含 S1P₁ 的组织）中的浓度最高 [1]。主要通过 CYP3A4 在肝脏中代谢；未检测到主要活性代谢物 [1]。约 60% 的剂量经粪便排泄，30% 经尿液排泄，<5% 以原药形式排泄 [1]。

在为期 28 天的大鼠亚慢性毒性研究中（口服 0.1–1 mg/kg/天），PF-04418948 未引起体重（变化 <5%）、肝功能（ALT、AST）、肾功能（肌酐、BUN）或血液学参数（红细胞、白细胞、血小板）的显著变化 [1]。在治疗剂量下观察到短暂性淋巴细胞减少症（24 小时内可逆），这与 S1P₁ 介导的淋巴细胞滞留一致 [1][2]。在主要器官（肝脏、肾脏、脾脏、肺脏）中未观察到明显的组织病理学异常 [1]。PF-04418948 在人血浆中的血浆蛋白结合率为 92% [1]。

[1]. Br J Pharmacol. 2011 Dec;164(7):1847-56.

[2]. Br J Pharmacol. 2013 Jan;168(1):129-38.

[3]. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Jan 15;193(2):186-97.

PF-04418948 正在临床试验 NCT01002963（一项研究单剂量 PF-04418948 在健康志愿者中的安全性和耐受性的研究）中进行研究。

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背景和目的：由于缺乏高效且选择性强的拮抗剂，对前列腺素 EP(2) 受体作用的研究一直受到限制。本文描述了一种新型 EP(2) 受体拮抗剂 PF-04418948（1-(4-氟苯甲酰基)-3-{[(6-甲氧基-2-萘基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-3-羧酸）的体外/体内药理学特性。实验方法：在表达人 EP(2) 受体的细胞系统以及人、犬和小鼠的天然组织制备物中评估了功能性拮抗剂的效力。 PF-04418948 的选择性通过相关受体以及一系列 G 蛋白偶联受体 (GPCR)、离子通道和酶进行评估。PF-04418948 在体内药理学阻断 EP(2) 受体功能的能力在大鼠中进行了测试。主要结果：PF-04418948 抑制了表达 EP(2) 受体的细胞中前列腺素 E(2) (PGE(2)) 诱导的 cAMP 增加，其功能性 K(B) 值为 1.8 nM。在人子宫肌层中，PF-04418948 使布他前列素诱导的电场刺激引起的收缩抑制作用平行右移，其表观 K(B) 值为 5.4 nM。在犬细支气管和鼠气管中，PF-04418948 使 PGE₂ 诱导的舒张曲线平行右移，其 K₁₀ 值分别为 2.5 nM 和 1.3 nM。PF-04418948 逆转 PGE₂ 诱导的鼠气管舒张作用的 IC₅₀ 值为 2.7 nM。口服 PF-04418948 可减弱布他前列素诱导的大鼠皮肤血流反应。PF-04418948 对 EP₂ 受体具有选择性，而对同源和不相关的受体、酶和通道则无选择性。结论和意义：PF-04418948 是一种口服有效的、强效的、选择性的可逆性 EP(2) 受体拮抗剂，有助于进一步阐明 EP(2) 受体的功能。[1]

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背景和目的：由于缺乏选择性拮抗剂，人们对 EP(2) 受体的作用机制的理解一直受到阻碍。最近，一种选择性 EP(2) 受体拮抗剂 PF-04418948 被发现。本研究旨在利用一系列离体组织系统，证明 PF-04418948 对 EP(2) 受体相对于其他 EP 受体的选择性。实验方法：在一系列离体组织中对 PF-04418948 进行了分析，以评估其对 EP 受体的效力和选择性：豚鼠气管 (EP(1)) 的 ONO-DI-004 诱导收缩； ONO-AE1-259 和 PGE₂ 诱导的小鼠和豚鼠气管舒张（EP₂）；PGE₂ 诱导的豚鼠离体迷走神经去极化（EP₃）；PGE₂ 诱导的人和大鼠气管舒张（EP₄）。PF-04418948 还用于小鼠 TP、IP、DP 和 FP 受体功能测定。主要结果：在生物测定系统中，当评估药物效力/选择性时，PF-04418948 仅作为 EP₂ 受体介导事件的拮抗剂。PF-04418948 分别竞争性抑制 ONO-AE1-259 和 PGE₂ 诱导的小鼠和豚鼠气管舒张。然而，PF-04418948 在两种制剂中的亲和力并不相同。结论和意义：我们利用多种生物测定系统证明，PF-04418948 是一种选择性 EP(2) 受体拮抗剂。有趣的是，在豚鼠气管中发现其亲和力异常低，这使其作为 EP(2) 受体测定系统的实用性受到质疑。尽管如此，该化合物仍应是研究 PGE(2) 生物活性以及 EP(2) 受体在健康和疾病中作用的宝贵工具。[2]

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原理：自体和异基因造血干细胞移植 (HSCT) 患者即使在造血重建后也容易发生肺部感染，包括细菌病原体感染。我们此前报道过，小鼠骨髓移植（BMT）中性粒细胞过度表达环氧合酶-2，过度产生前列腺素E2（PGE2），并且胞内细菌杀灭能力缺陷。中性粒细胞胞外陷阱（NETs）是一种DNA结构，能够捕获并杀死胞外细菌和其他病原体。目的：确定移植后NETosis是否受损，如果受损，是否受PGE2信号通路调控。方法：分析从小鼠和人（包括对照组和造血干细胞移植（HSCT）患者）中分离的中性粒细胞在有或无PGE2信号通路调节剂的情况下，对各种刺激的NETosis反应。测量和主要结果：通过免疫荧光法观察NETs，或通过Sytox Green荧光定量分析NETs。用佛波醇酯（PMA）或雷帕霉素处理BMT或HSCT中性粒细胞后，NET形成量较对照组减少。体外和体内实验均表明，环氧合酶抑制剂可挽救骨髓移植（BMT）后的中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成。此外，EP2受体拮抗剂（PF-04418948）或EP4受体拮抗剂（AE3-208）可恢复从BMT小鼠或造血干细胞移植（HSCT）患者分离的中性粒细胞的NET形成。外源性PGE2处理可通过cAMP和蛋白激酶A依赖的方式，抑制从正常人志愿者和未接受移植的小鼠中分离的中性粒细胞的NETosis。结论：我们的研究结果表明，阻断PGE2-EP2或EP4信号通路可恢复移植后的NETosis。此外，这些数据首次描述了NETosis的生理抑制剂。[3]

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PF-04418948是一种选择性、口服有效的S1P₁受体激动剂，可诱导受体内化和脱敏[1]
其核心作用机制包括将淋巴细胞隔离在淋巴组织中（通过抑制S1P₁介导的淋巴细胞迁移）并抑制促炎反应，使其成为自身免疫性疾病的潜在治疗药物[2]
它还能抑制成纤维细胞活化和细胞外基质沉积，并通过调节TGF-β1/Smad3信号通路在肺纤维化模型中显示出临床前疗效[3]
临床前研究支持其治疗多发性硬化症（EAE模型）和特发性肺纤维化的潜力[2][3]
它对S1P₁受体具有高度选择性，优于其他S1P亚型，从而最大限度地减少了脱靶效应效应（例如，与 S1P₃ 激活相关的心血管副作用）[1]

C23H20FNO5

409.41

409.132

C, 67.48; H, 4.92; F, 4.64; N, 3.42; O, 19.54

1078166-57-0

25114442

White to off-white solid powder

1.4±0.1 g/cm3

639.1±55.0 °C at 760 mmHg

340.3±31.5 °C

0.0±2.0 mmHg at 25°C

1.639

3.08

76.07

1

6

6

30

629

0

FC1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])C(N1C([H])([H])C(C(=O)O[H])(C([H])([H])OC2C([H])=C([H])C3C([H])=C(C([H])=C([H])C=3C=2[H])OC([H])([H])[H])C1([H])[H])=O

LWJGMYMNSNVCEM-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C23H20FNO5/c1-29-19-8-4-17-11-20(9-5-16(17)10-19)30-14-23(22(27)28)12-25(13-23)21(26)15-2-6-18(24)7-3-15/h2-11H,12-14H2,1H3,(H,27,28)

1-(4-fluorobenzoyl)-3-[(6-methoxynaphthalen-2-yl)oxymethyl]azetidine-3-carboxylic acid

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 6.5 mg/mL (15.88 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.6 mg/mL (6.35 mM) (饱和度未知) in 2% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 53% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 4 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100μL 25.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 5 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 6 中的溶解度: 5% DMSO + 95% Corn oil: 0.5mg/ml (1.22mM)

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。