| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Tubulin (microtubule) [1].
The compound binds at the interface of α,β-tubulin heterodimer, adjacent to the vinca binding site, and inhibits tubulin polymerization [1]. PF-06380101 targets tubulin, a key component of the microtubule cytoskeleton. As a microtubule inhibitor, PF-06380101 binds to tubulin and disrupts microtubule dynamics, which are essential for cell division, intracellular transport, and maintenance of cell shape. By inhibiting microtubule polymerization or promoting depolymerization, the compound arrests cells in mitosis and induces apoptosis. PF-06380101 is a cytotoxic Dolastatin 10 analogue, belonging to the auristatin class of microtubule inhibitors. Auristatins are potent anti-tubulin agents that have been widely used as payloads in antibody-drug conjugates (ADCs) for targeted cancer therapy. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在Wistar Han大鼠中，静脉注射20 μg/kg剂量的PF-06380101后，其平均系统清除率(Cl)为70 mL/min/kg，分布容积(Vss)为14.70 L/kg。这导致其末端消除半衰期(t1/2)约为6小时。PF-06380101是P-糖蛋白(P-gp)的底物，优先分布于人血浆而非全血。预计PF-06380101不会与主要通过CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和/或CYP3A4/5介导清除的物质发生药代动力学相互作用。关于新开发的奥瑞他汀类似物作为抗体药物偶联物 (ADC) 有效载荷的有效性报告，以及先导类似物 20a (PF-06380101) 的制备，将最终公布。
在肿瘤细胞活力测定中，PF-06380101 对三种癌细胞系均表现出强效的抗增殖活性：BT474（乳腺癌）的 GI₅₀ 为 0.26 nM（平均值；标准差 ±0.37，n=16）；MDA-MB-361-DYT2（乳腺癌）的 GI₅₀ 为 0.19 nM（±0.073，n=19）； N87（胃癌）的GI₅₀值为0.27 nM (±0.16, n=18) [1]。 在无细胞微管蛋白聚合实验中，PF-06380101显示出良好的抑制作用（数据未显示）[1]。 该化合物具有较低的被动细胞膜渗透性（RRCK细胞系：Papp AB < 0.5 × 10⁻⁶ cm/s）[1]。 PF-06380101是P-糖蛋白（P-gp）的底物[1]。 PF-06380101在肿瘤细胞增殖实验中表现出优异的体外活性。作为一种奥瑞他汀微管抑制剂，该化合物对多种癌细胞系表现出超强的细胞毒活性。与其他用于抗体药物偶联物（ADC）制备的合成奥瑞他汀类似物相比，PF-06380101 展现出不同的 ADME 特性。该化合物的作用机制涉及与微管蛋白结合并破坏微管动力学，从而导致有丝分裂停滞和细胞死亡。详细的细胞活性数据，包括针对各种癌细胞系的特异性 IC50 值，可在原始文献中找到。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在对Wistar Han大鼠进行20 μg/kg静脉注射后，PF-06380101的平均系统清除率(Cl)为70 mL/min/kg，分布容积(Vss)为14.70 L/kg，末端消除半衰期(t1/2)约为6小时。PF-06380101是P-糖蛋白(P-gp)的底物，其主要分布于人血浆而非全血。预计PF-06380101与主要通过CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和/或CYP3A4/5代谢的物质发生药代动力学药物相互作用的风险极低。我们将适时报告先导化合物类似物 20a (PF-06380101) 的制备以及新型阿利司他汀类似物作为抗体药物偶联物 (ADC) 有效载荷的应用。
PF-06380101 已在临床前研究中评估了其药代动力学特性和作为 ADC 有效载荷的潜力。在药代动力学评估中，Wistar Han 大鼠静脉注射 20 μg/kg 的 PF-06380101 后，其平均系统清除率 (Cl) 为 70 mL/min/kg，分布容积 (Vss) 为 14.70 L/kg。这导致其末端消除半衰期 (t1/2) 约为 6 小时。 PF-06380101被认为不太可能对主要通过CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和/或CYP3A4/5酶代谢清除的药物产生药代动力学药物相互作用。该化合物在人血浆中的分布高于全血，并被鉴定为P-糖蛋白（P-gp）底物。PF-06380101作为抗体药物偶联物（ADC）有效载荷的潜力将在后续报告中详细阐述。 |
| 酶活实验 |
微管蛋白聚合测定：采用无细胞微管蛋白聚合测定法评估化合物活性，但文中未提供详细方案（数据未显示）[1]。
重组CYP抑制测定：初步反应表型实验表明，CYP3A4是PF-06380101代谢的主要酶，羟基化发生在N端。基于体外药物相互作用研究（直接抑制、代谢依赖性抑制和诱导），预计该化合物与经 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和/或 CYP3A4/5 清除的化合物发生药代动力学相互作用的风险较低 [1]。 PF-06380101 的体外微管蛋白聚合测定法用于检测该化合物抑制微管组装的能力。将纯化的微管蛋白与不同浓度的 PF-06380101（通常为纳摩尔至微摩尔浓度）在含有 GTP 的聚合缓冲液中孵育。通过分光光度法监测微管聚合，测量微管蛋白聚合过程中 340 nm 处吸光度的增加。定量分析聚合抑制情况，并通过拟合剂量反应曲线确定 IC50 值。将该化合物溶解于DMSO中，并用测定缓冲液稀释至所需最终浓度。每次测定均包含适当的阳性对照（已知的微管抑制剂，例如长春新碱或紫杉醇）和阴性对照（DMSO溶剂）。 |
| 细胞实验 |
肿瘤细胞活力测定（细胞毒性测定）：将细胞（N87、BT474、MDA-MB-361-DYT2）以低密度接种于96孔板中，次日用化合物进行3倍系列稀释，每个浓度设置10个复孔。细胞在37℃/5% CO₂的加湿培养箱中培养4天。用四唑盐（MTS）溶液孵育1.5小时后收集细胞，并在酶标仪上于490 nm处测量吸光度。IC₅₀值采用四参数逻辑模型计算[1]。
使用多种癌细胞系进行PF-06380101的体外细胞测定，以评估其细胞毒活性。将细胞培养于适宜的培养基中，并用不同浓度的PF-06380101或溶剂对照（DMSO）处理特定时间点（通常为48-72小时）。采用CellTiter-Glo、MTT等检测方法或直接细胞计数评估细胞活力和增殖情况。定量分析该化合物的超强细胞毒活性，并通过拟合剂量反应曲线确定IC50值。可进行流式细胞术细胞周期分析以评估有丝分裂阻滞，并可使用Annexin V染色或caspase活性检测评估细胞凋亡。 |
| 动物实验 |
大鼠药代动力学研究：采用雄性Wistar Han大鼠进行药代动力学评价。单次给药药代动力学研究中，PF-06380101以20 μg/kg的剂量静脉推注（n=3）。重复给药药代动力学研究中，化合物以20、60和120 μg/kg/天的剂量每日静脉推注一次，持续29天（每剂量组n=3）。在指定时间点采集血样，并采用LC-MS/MS分析血浆浓度[1]。
大鼠排泄研究：Wistar Han大鼠（n=3）和Sprague-Dawley大鼠（n=3）单次静脉推注36 μg/kg后，收集尿液和胆汁。约8%的剂量经尿液回收，约4%经胆汁回收[1]。 在Wistar Han大鼠中进行了PF-06380101的体内动物实验，以进行药代动力学评价。PF-06380101以20 μg/kg的剂量静脉注射给药。在给药后不同时间点采集血样，并采用液相色谱-质谱联用（LC-MS）法测定血浆中化合物的浓度。测定了包括全身清除率（Cl = 70 mL/min/kg）、分布容积（Vss = 14.70 L/kg）和末端消除半衰期（t1/2 ≈ 6小时）在内的药代动力学参数。还评估了该化合物在血浆和全血中的分布及其作为P-gp底物的鉴定。在原始文献中描述了在肿瘤异种移植模型中进行的其他体内疗效研究。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
大鼠药代动力学（单次静脉给药）：雄性 Wistar Han 大鼠（n=3）单次静脉注射 20 μg/kg PF-06380101 后，结果显示：Cmax 为 19.4 ± 2.16 ng/mL；Tmax 为 0.14 ± 0.050 h；AUCt 为 4.51 ± 1.14 ng·h/mL；系统清除率 (Cl) 为 70.0 ± 12.8 mL/min/kg；稳态分布容积 (Vss) 为 14.70 ± 3.05 L/kg；末端消除半衰期 (t₁/₂) 为 5.85 ± 1.17 小时 [1]。
大鼠重复静脉注射给药：对 Wistar Han 大鼠重复静脉注射 PF-06380101（20、60、120 μg/kg/天，持续 29 天）后，平均全身暴露量随剂量增加而增加。第 29 天与第 1 天的平均 Cmax 和 AUC 比值通常 <2.0，表明在给药间隔内未发生药物蓄积 [1]。 血浆蛋白结合率：在 0.1 μM 剂量下，猴血浆中游离分数 (fᵤ) 为 0.24，大鼠为 0.10，人血浆中为 0.07 [1]。 代谢：体外研究表明，大鼠、猴和人肝脏 S9 组分以及人重组 CYP 酶的代谢产物均为氧化代谢且依赖于 NADPH，未观察到酰胺水解产物或葡萄糖醛酸苷结合物。未发现人特异性代谢产物。CYP3A4 被确定为主要的代谢酶 [1]。 PF-06380101 的详细药代动力学 (PK) 参数已得到表征。在Wistar Han大鼠中，静脉注射20 μg/kg剂量后，该化合物的平均系统清除率(Cl)为70 mL/min/kg，分布容积(Vss)为14.70 L/kg。末端消除半衰期(t1/2)约为6小时。PF-06380101的分子量为743.01，化学式为C39H62N6O6S。该化合物在DMSO中的溶解度为65 mg/mL (87.48 mM)。体内给药时，可使用10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween-80 + 45%生理盐水配制的溶液(2.5 mg/mL，3.36 mM)。PF-06380101被认为不太可能引起CYP介导的药物相互作用，并且是P-gp的底物。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
血浆蛋白结合：PF-06380101 与血浆蛋白的结合度中等至高度（fᵤ：猴 0.24，大鼠 0.10，人 0.07，浓度为 0.1 μM）[1]。
药物相互作用潜力：基于体外药物相互作用研究，预计 PF-06380101 与经 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和/或 CYP3A4/5 清除的化合物发生药代动力学药物相互作用的风险较低。然而，由于PF-06380101主要通过CYP3A4代谢，因此与中效和/或强效的CYP3A4临床抑制剂和/或诱导剂合用时，可能存在药物相互作用[1]。 目前公开资料中缺乏PF-06380101的全面毒理学数据。作为一种研究级化合物，PF-06380101仅供实验室研究用途，尚未获准用于人体治疗。处理该化合物时应遵循标准实验室安全操作规程，包括使用适当的个人防护装备并在通风良好的区域工作。该化合物应以粉末形式储存于-20°C，最长可保存3年；或以溶剂形式储存于-80°C，最长可保存1年。目前的检索结果无法提供全面的毒理学分析（例如，LD50、最大耐受剂量、器官特异性毒性），需要查阅原始文献或安全数据表。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
PF-06380101（化合物 20a）是一种新型奥瑞他汀类似物，其 N 端修饰引入了 2-氨基异丁酸 (Aib)，一种 α,α-二取代氨基酸。这种修饰在奥瑞他汀化学中尚属首例 [1]。
该化合物的设计基于对索布利多汀 (TZT-1027) 微管蛋白共晶结构的分析，该分析揭示了 N 端周围的结合空隙，表明 α,α-二烷基取代是可以接受的 [1]。 在 PF-06380101 与微管蛋白的共晶结构（PDB 4X11，分辨率 3.1 Å）中，在 β1/α2 微管蛋白界面处，功能相关的结合形式中观察到 Val-Dil 酰胺键呈顺式构型，而在溶液中，该键则完全呈反式构型。该研究结果揭示了奥瑞他汀类药物的优选结合模式[1]。 与MMAD (2)和MMAE (4)相比，该化合物在人肝微粒体(HLM)中表现出显著更高的表观固有清除率(Cl(int, app) = 84 μL/min/mg)。人肝细胞(HHEP)清除率为212 μL/min/百万细胞[1]。 PF-06380101被选为先导奥瑞他汀类药物，用于开发抗体药物偶联物(ADC)有效载荷。该化合物作为ADC有效载荷的应用将在后续发表的文章中报道[1]。 PF-06380101是一种研究化合物，用于研究微管抑制以及作为抗体药物偶联物(ADC)的潜在有效载荷。该化合物是一种超强效的细胞毒性多拉司他汀10类似物，也是一种具有优异抗癌活性的微管蛋白抑制剂。与其他奥瑞他汀类似物相比，PF-06380101 展现出不同的 ADME 特性，使其成为抗体药物偶联物 (ADC) 有效载荷开发的重要工具。该化合物也称为奥瑞他汀-0101 或 Aur0101。PF-06380101 目前尚未进入临床试验，也未获准用于治疗；它仍是一种用于临床前癌症研究的研究性化合物。PF-06380101 可从多家化学品供应商处获得，用于研究用途。其用途在于能够有效抑制微管动力学，并可作为靶向癌症治疗的细胞毒性有效载荷。 |
| 分子式 |
C39H62N6O6S
|
|---|---|
| 分子量 |
743.0112
|
| 精确质量 |
742.445
|
| 元素分析 |
C, 63.04; H, 8.41; N, 11.31; O, 12.92; S, 4.31
|
| CAS号 |
1436391-86-4
|
| 相关CAS号 |
PF-06380101-d8
|
| PubChem CID |
71569947
|
| 序列 |
XV
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.1±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
903.1±65.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
500.0±34.3 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±0.3 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.546
|
| LogP |
5.05
|
| tPSA |
184
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
19
|
| 重原子数目 |
52
|
| 分子复杂度/Complexity |
1170
|
| 定义原子立体中心数目 |
8
|
| SMILES |
S1C([H])=C([H])N=C1[C@]([H])(C([H])([H])C1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=1[H])N([H])C([C@]([H])(C([H])([H])[H])[C@]([H])([C@]1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N1C(C([H])([H])[C@]([H])([C@]([H])([C@@]([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])N(C([H])([H])[H])C([C@]([H])(C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])N([H])C(C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])N([H])[H])=O)=O)OC([H])([H])[H])=O)OC([H])([H])[H])=O
|
| InChi Key |
QAAFNSMAIAVCHE-BZLYQNAUSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C39H62N6O6S/c1-11-25(4)33(44(8)37(48)32(24(2)3)43-38(49)39(6,7)40)30(50-9)23-31(46)45-20-15-18-29(45)34(51-10)26(5)35(47)42-28(36-41-19-21-52-36)22-27-16-13-12-14-17-27/h12-14,16-17,19,21,24-26,28-30,32-34H,11,15,18,20,22-23,40H2,1-10H3,(H,42,47)(H,43,49)/t25-,26+,28-,29-,30+,32-,33-,34+/m0/s1
|
| 化学名 |
(2S)-2-[(2-amino-2-methylpropanoyl)amino]-N-[(3R,4S,5S)-3-methoxy-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1S)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-N,3-dimethylbutanamide
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| 别名 |
AUR-0101; PF06380101; PF-06380,101; 1436391-86-4; Auristatin 0101; Q8020AX34E; AUR-0101; Auristatin 0101; AUR 0101; PF-06380101; AUR0101; PF 06380101
|
| HS Tariff Code |
2934.99.03.00
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ≥ 65 mg/mL (~87.5 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.36 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (3.36 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.36 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.3459 mL | 6.7294 mL | 13.4588 mL | |
| 5 mM | 0.2692 mL | 1.3459 mL | 2.6918 mL | |
| 10 mM | 0.1346 mL | 0.6729 mL | 1.3459 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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