Latanoprostene (PF-3187207)

别名: PF-3187207; NCX116; PF3187207; NCX-116; PF 3187207; Latanoprostene BUNOD; BOL-303259-X; NCX116; Vesneo; Vyzulta; Latanoprostene BUNOD; 860005-21-6; Vyzulta; PF-3187207; NCX 116; BOL-303259-X; NCX-116; Vesneo;
目录号: V6047 纯度: ≥98%
Latanoprostene (PF3187207; Latanoprostene BUNOD; LBN; BOL-303259-X; NCX116; Vesneo; Vyzulta) 是一种新型、有效的一氧化氮 (NO) 供体 FP 受体(前列腺素 F2α 受体)激动剂,具有前列腺素活性。
Latanoprostene (PF-3187207) CAS号: 860005-21-6
产品类别: New12
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
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产品描述
Latanoprostene (PF3187207; Latanoprostene BUNOD; LBN; BOL-303259-X; NCX116; Vesneo; Vyzulta) 是一种新型、有效的一氧化氮 (NO) 供体 FP 受体(前列腺素 F2α 受体)激动剂,具有前列腺素活性。对于猴子、狗和兔子来说,它比拉坦前列素更能有效地降低眼内压 (IOP)。拉坦前列素于2017年在美国被批准用作眼科药物,用于降低开角型青光眼或高眼压症患者的眼内压。它直接针对小梁网。
生物活性&实验参考方法
靶点
FP Receptor
体外研究 (In Vitro)
拉坦前列素-布诺(LBN)是一种局部眼科治疗药物,用于降低开角型青光眼或高眼压症(OHT)患者的眼压。LBN由拉坦前列素酸(LA)与一氧化氮(NO)供体部分连接而成,是第一个在美国提交上市授权的释放NO的前列腺素类似物。拉坦前列素在增加葡萄膜巩膜房水外流(AqH)中的作用已得到充分证实[1]。
体内研究 (In Vivo)
兔和角膜匀浆的药代动力学研究表明,LBN迅速代谢为LA和丁二醇单硝酸酯(BDMN)。随后,BDMN释放NO,表现为(1)在兔子服用LBN后,AqH和虹膜睫状体中的环鸟苷酸(cGMP)水平升高,以及(2)与LBN一起孵育后,人小梁网(TM)细胞中的环磷酸鸟苷酸水平升高。与TM细胞中的拉坦前列素相比,LBN减少了肌球蛋白轻链磷酸化,诱导了细胞骨架重排,并在更大程度上降低了电流阻力,表明LBN释放的NO引发了TM细胞松弛。LBN在FP受体敲除小鼠、短暂性OHT兔、青光眼犬和OHT灵长类动物中也比拉坦前列素更能降低眼压。结合一项2期临床研究的结果,其中使用0.024%的LBN治疗比0.005%的拉坦前列素具有更高的眼压降低效果,这些数据表明LBN具有双重作用机制,通过葡萄膜巩膜(使用LA)和TM/Schlemm氏管(使用NO)途径增加AqH流出[1]。
细胞实验
方法:采用ELISA法测定LBN(1-100μM)对HTMC cGMP水平的影响,无论是否加入可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)抑制剂1H-[1,2,4]恶二唑[4,3-a]喹喔啉-1-酮(ODQ)。内皮素-1(ET-1)用于诱导HTMC收缩性。为了确定LBN对肌球蛋白轻链-2(MLC-2)磷酸化的影响,用10至60μM LBN预处理HTMC 1小时,然后用ET-1预处理5分钟。通过蛋白质印迹法测定MLC-2磷酸化。通过共聚焦显微镜测定了LBN(30和45μM)对ET-1诱导的丝状肌动蛋白细胞骨架应力纤维和粘着斑相关蛋白vinculin的影响。在LBN(45μM)存在的情况下,ET-1诱导的HTMC单层电阻通过电细胞底物阻抗传感测定,作为细胞收缩性的指标。拉坦前列素和SE 175(一种在细胞内还原转化时释放NO的NO供体)在所有研究中都用作对照。[2]
结果:LBN(1-100μM)以剂量依赖的方式显著增加cGMP水平,半数最大有效浓度(EC50)为1.5±1.3μM,最大效果与100μM SE 175相似。相比之下,拉坦前列素仅在100μM时引起cGMP水平的最小增加。LBN或SE 175诱导的cGMP升高被ODQ消除,因此是sGC依赖性的。两个NO供体SE 175和LBN诱导ET-1诱导的MLC-2磷酸化减少,明显大于拉坦前列素在HTMC中介导的减少。SE 175(100μM)和LBN(30或45μM)显著减少了ET-1诱导的肌动蛋白应力纤维和局灶性粘连处的长春花素定位,而45μM拉坦前列素没有明显效果。SE 175以剂量依赖的方式减少了ET-1诱导的HTMC耐药性的增加。当拉坦前列素和SE 175剂量同时给药时,观察到降低HTMC耐药性的协同作用。LBN显著降低了ET-1诱导的HTMC单层阻力增加,其程度大于拉坦前列素,表明LBN对细胞收缩性的影响更大。[2]
结论:LBN、SE 175和拉坦前列素可引起ET-1收缩的HTMC松弛。LBN对HTMC弛豫的影响明显大于拉坦前列素或SE 175。数据表明,LBN的NO供体部分通过激活cGMP信号通路和随后降低MLC-2磷酸化来介导HTMC弛豫。这些发现表明,与体内研究中观察到的拉坦前列素相比,增加常规流出设施可能会介导LBN的额外眼压降低作用。[2]
动物实验
本研究探讨了BOL-303259-X(又名NCX 116和PF-3187207)对激光诱导眼高压猴、自然发生青光眼的犬和生理盐水诱导眼高压兔眼内压(IOP)的影响。拉坦前列素作为参考药物。在给予BOL-303259-X后,测定眼组织中NO、下游效应分子cGMP和拉坦前列素酸的含量,以此作为前列腺素和NO介导活性的指标。在灵长类动物中,BOL-303259-X浓度分别为0.036%(9 μg)和0.12%(36 μg)时,眼内压分别较基线水平最大降低了31%和35%。相比之下,拉坦前列素仅在0.1%(30 μg)浓度下才表现出比赋形剂更强的效应,峰值效应达26%。在青光眼犬中,BOL-303259-X(0.036%)和赋形剂分别使眼压较基线下降了44%和10%。拉坦前列素(0.030%)使眼压下降了27%,赋形剂下降了9%。在兔眼中,玻璃体内注射高渗盐水可短暂升高眼压。拉坦前列素对此反应无调节作用,而BOL-303259-X(0.036%)则显著抑制了高眼压期。BOL-303259-X治疗后,兔和灵长类动物的角膜、虹膜/睫状体和房水中拉坦前列素酸的含量显著升高,房水中cGMP的含量也显著升高。 BOL-303259-X 降低眼压的效果优于拉坦前列素,这可能是由于其前列腺素活性之外,一氧化氮(NO)也发挥了作用。该化合物目前正处于治疗青光眼和高眼压的临床开发阶段[3]。
在小鼠眼压研究中,对麻醉的野生型或FPKO小鼠的一只眼睛进行单次3 μL局部眼内滴注LBN(0.006%)或拉坦前列素(0.005%)。在麻醉状态下,使用插入前房并连接压力传感器的微针测量小鼠的眼压,测量时间点包括基线和给药后多个时间点。在兔短暂性眼压升高模型中,对麻醉的新西兰白兔双眼进行玻璃体内注射0.1 mL高渗盐水以诱导眼压升高。注射后立即进行50 μL局部眼内滴注LBN(0.036%)、拉坦前列素(0.030%)或溶剂对照。在基线和滴药后多个时间点,使用 Tono-Pen 眼压计测量眼压。
在患有青光眼的比格犬中,向一只眼睛滴注 50 μL 的 LBN(0.036%)或拉坦前列素(0.030%),对侧眼睛滴注赋形剂。在基线和给药后多个时间点,使用 Tono-Pen 眼压计测量眼压。
在一只眼睛激光诱导高眼压的食蟹猴中,采用随机、双盲、交叉设计,向一只眼睛滴注 30 μL 的 LBN(0.012%、0.03% 或 0.12%)或等摩尔剂量的拉坦前列素(0.010%、0.03% 或 0.10%)或赋形剂。在清醒动物中,使用气动眼压计测量眼压。
在兔的药代动力学和cGMP研究中,单次滴眼给予30或50 μL的LBN(0.012%或0.036%)或等摩尔浓度的拉坦前列素。在指定时间点处死动物,并收集眼组织(角膜、房水、虹膜睫状体),用于分析药物代谢物水平(通过LC-MS/MS)或cGMP浓度(通过酶免疫测定)。
药代性质 (ADME/PK)
吸收、分布和排泄
在一项对 22 名健康受试者进行为期 28 天的监测研究中,受试者在第 1 天和第 28 天早晨双侧滴入一滴后,血浆中未检测到拉坦前列素布诺德(定量下限,LLOQ 为 10.0 pg/mL)或单硝酸丁二醇(LLOQ 为 200 pg/mL)的浓度。拉坦前列素酸在治疗的第 1 天和第 28 天给药后,血浆浓度达峰时间 (Tmax) 均约为 5 分钟。拉坦前列素酸(定量下限为 30 pg/mL)的平均血浆峰浓度 (Cmax) 在第 1 天和第 28 天分别为 59.1 pg/mL。
拉坦前列素布诺德中的拉坦前列素酸成分主要在肝脏代谢,并主要经尿液排泄。
遗憾的是,目前尚未进行正式的人体眼部分布研究。
由于大多数受试者在常规眼部给药后 15 分钟内,拉坦前列素酸的血浆浓度已降至定量下限 (LLOQ) 30 pg/mL 以下,因此拉坦前列素酸从人体血浆中的清除被认为是快速的。
代谢/代谢物
拉坦前列素布诺德局部应用于眼表后,会被内源性角膜酯酶快速水解为羧酸酯。拉坦前列素被代谢为拉坦前列素酸和丁二醇单硝酸酯。拉坦前列素酸进入体循环后,主要在肝脏通过脂肪酸β-氧化代谢为1,2-二去甲和1,2,3,4-四去甲代谢物。丁二醇单硝酸酯进一步代谢(还原)为1,4-丁二醇和一氧化氮(NO)。此外,1,4-丁二醇代谢物进一步氧化为琥珀酸,琥珀酸随后主要作为三羧酸循环(TCA循环)的成分被细胞吸收,参与有氧呼吸。
生物半衰期
在兔眼应用拉坦前列素布诺德后,其在角膜中的半衰期为1.8小时,在房水中为2.1小时,在虹膜/睫状体中为4.6小时。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于哺乳期使用拉坦前列素布诺德的信息。由于滴眼后血浆浓度极低且半衰期短,因此不太可能进入母乳或婴儿血液,也不会对母乳喂养的婴儿造成任何不良影响。专业指南认为,哺乳期使用前列腺素滴眼液是可以接受的。为了进一步减少滴眼后进入母乳的药物量,请在眼角处按压泪管至少1分钟,然后用吸水纸巾擦去多余的药液。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期,未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期,未找到相关的已发表信息。
参考文献

[1]. The Role of Nitric Oxide in the Intraocular Pressure Lowering Efficacy of Latanoprostene Bunod: Review of Nonclinical Studies. J Ocul Pharmacol Ther. 2018 Jan/Feb;34(1-2):52-60.

其他信息
药效学
使用适当剂量的拉坦前列素布诺后,眼压大约在 1 至 3 小时后开始下降,并在 11 至 13 小时后达到最大眼压下降效果。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
精确质量
507.283
元素分析
C, 63.89; H, 8.14; N, 2.76; O, 25.21
CAS号
860005-21-6
PubChem CID
11156438
外观&性状
Colorless to light yellow ointment
LogP
4.289
tPSA
142.04
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
8
可旋转键数目(RBC)
18
重原子数目
36
分子复杂度/Complexity
646
定义原子立体中心数目
5
SMILES
C1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@H]1O)C/C=C\CCCC(=O)OCCCCO[N+](=O)[O-])CC[C@H](CCC2=CC=CC=C2)O)O
InChi Key
LOVMMUBRQUFEAH-UIEAZXIASA-N
InChi Code
InChI=1S/C27H41NO8/c29-22(15-14-21-10-4-3-5-11-21)16-17-24-23(25(30)20-26(24)31)12-6-1-2-7-13-27(32)35-18-8-9-19-36-28(33)34/h1,3-6,10-11,22-26,29-31H,2,7-9,12-20H2/b6-1-/t22-,23+,24+,25-,26+/m0/s1
化学名
4-Nitrooxybutyl (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-[(3R)-3-hydroxy-5-phenylpentyl]cyclopentyl]hept-5-enoate
别名
PF-3187207; NCX116; PF3187207; NCX-116; PF 3187207; Latanoprostene BUNOD; BOL-303259-X; NCX116; Vesneo; Vyzulta; Latanoprostene BUNOD; 860005-21-6; Vyzulta; PF-3187207; NCX 116; BOL-303259-X; NCX-116; Vesneo;
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ~100 mg/mL (~197.00 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.92 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中,混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备(4°C,1 周):将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中,得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.10 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中,混匀;再向上述溶液中加入50 μL Tween-80,混匀;然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备:将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中,得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.10 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。


请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
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配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT01895985 COMPLETED Drug: Latanoprostene bunod Intraocular Pressure Bausch & Lomb Incorporated 2013-07 Phase 1
NCT01895972 COMPLETEDWITH RESULTS Drug: Latanoprostene bunod Glaucoma
Ocular Hypertension
Bausch & Lomb Incorporated 2013-07-05 Phase 3
NCT04140279 WITHDRAWN Drug: Latanoprostene Bunod
Drug: Placebo
Ocular Hypertension Bausch & Lomb Incorporated 2022-05-13 Phase 4
NCT03931317 COMPLETED Drug: Latanoprostene bunod 0.024% QD
Drug: Timolol maleate 0.5% BID
OAG - Open-Angle Glaucoma
OHT - Ocular Hypertension
University of California, San Diego 2018-12-03 Not Applicable
NCT03949244 COMPLETEDWITH RESULTS Drug: Latanoprost 0.005%
Drug: Latanoprost bunod 0.024%
Drug: Normal saline 0.9%
Diagnostic Test: Nailfold capillaroscopy
Glaucoma, Open-Angle Icahn School of Medicine at Mount Sinai 2019-08-15 Phase 4
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