| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Inducing a complex interpretation network, PF-4878691 (10 μM, 4 h) maximizes responses to RNA viruses, boosts costimulatory capacity, and increases the innate antiviral immune response of plasmacytoid dendritic cells. Neurite cell death rate [2].
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| 体外研究 (In Vitro) |
PF-4878691（10 μM，4 小时）可诱导复杂的解释网络，最大限度地提高对 RNA 病毒的反应，增强共刺激能力，并增强浆细胞样树突状细胞的先天抗病毒免疫反应。神经突细胞死亡率[2]。
用PF-4878691进行了体外外周血单个核细胞（PBMC）刺激实验，并在丙型肝炎病毒（HCV）复制子测定中评估了相应上清液的抗病毒功效。基于这些实验，药代动力学/药效学（PK/PD）模型提示抗病毒反应与促炎细胞因子诱导之间存在分离。[1] 采用离体HCV复制子生物测定法评估了服用PF-4878691的受试者血清样本的抗病毒活性。接受6 mg和9 mg剂量受试者的血清显示出显著且剂量及频率依赖性的HCV复制子活性抑制。第四次给药后，6 mg和9 mg组的平均抑制率分别达到97%和99%。3 mg剂量组的血清活性极低，与安慰剂组相似。[1] 当用一系列市售TLR7激动剂挑战人全血时，PF-4878691和其他激动剂均能上调TLR7表达，表明这是该类药物共同的作用机制。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在 BALB/c 和 C57bl/6j 小鼠中，PF-4878691（10-150 mg，口服强饲，单剂量）会产生药理作用 [1]。
在一项健康志愿者多剂量临床研究中，口服PF-4878691（3、6和9 mg，每周两次，持续2周）诱导了剂量依赖性和剂量频率相关的先天免疫及干扰素（IFN）反应。在6 mg和9 mg组中，诸如2'5'-寡腺苷酸合成酶（OAS）亚型1和2 mRNA、干扰素-γ诱导蛋白10（IP-10）和新蝶呤等生物标志物均显著升高。[1] 一项新发现是PF-4878691引起了体内TLR7表达的自身诱导。TLR7 mRNA水平随剂量和重复给药显著增加，第四次给药后，相对于安慰剂组，平均最大水平分别达到2.28倍（6 mg）和3.20倍（9 mg）。这种自身诱导可能形成了一个正反馈环路，放大了药理反应。[1] 6 mg和9 mg组受试者的血清在离体HCV复制子测定中显示出强大的抗病毒活性，支持了这些剂量处于有效范围内的假设。PK/PD模型提示，每周两次6 mg剂量的PF-4878691可能在2周后使HCV病毒载量下降>1 log。[1] 该研究因9 mg剂量出现严重不良事件（SAE）（以及6 mg剂量出现显著AE）而提前终止，表明其缺乏治疗窗。3 mg剂量耐受性良好，但未能诱导足够的生物标志物反应或离体抗病毒活性以达到预定的机制验证标准。[1] |
| 细胞实验 |
全血转录谱分析： 使用专门的RNA稳定管采集血液。分离mRNA并通过定量实时PCR（TaqMan测定法）进行转录谱分析。测定重复三次。使用2^(-ΔΔCt)法计算基因表达（如TLR7、OAS-1、OAS-2）的倍数增加，以内参基因β-肌动蛋白进行归一化。[1]
离体HCV复制子生物测定： 将给药受试者的血清样本与HCV复制子细胞在96孔板中孵育72小时。然后使用荧光素酶测定试剂定量复制子活性。测定重复三次，每板均设置阳性（IFN-α）和阴性对照。抗病毒效力以HCV复制子活性的抑制百分比表示。[1] 免疫表型分析（流式细胞术）： 用靶向特定细胞表面标志物（如CD3、CD4、CD8、CD69、CD16、CD56、HLA-DR）及其同型对照的荧光抗体组合对血样进行染色。裂解红细胞后，在4小时内通过流式细胞仪分析样本，以量化免疫细胞亚群和活化标志物（如CD69+自然杀伤细胞）。[1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： balb/c（Bagg ALBino）小鼠，C57bl/6J小鼠[3]
剂量： 30 mg/kg、60 mg/kg、90 mg/kg、150 mg/kg 给药途径： po（灌胃） 实验结果： 诱导剂量和时间依赖性的淋巴细胞减少症和2,5-寡腺苷酸合成酶（2,5-OAS）活性降低。引起心血管改变。TLR7受体RNA显著增加。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在健康志愿者中，单次口服 PF-4878691（3、6、9 mg）后，血浆药物浓度达峰时间（Tmax）中位数为 3 至 8 小时，表明吸收速度中等至缓慢。末端半衰期约为 12 至 16 小时，且与剂量无关。[1] 多次给药后，药物暴露量（Cmax 和 AUC0-48）呈剂量比例增加。观察到 AUC0-48 存在中等程度的个体间差异。[1] 一名服用 9 mg 剂量后发生严重不良事件 (SAE) 的受试者，在第 11 天的 Cmax 值相对较高（10.41 ng/mL）。然而，其他发生不良事件的受试者的药物暴露量与其所在队列的暴露量并无显著差异。[1]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床研究中，PF-4878691 的给药与剂量和时间依赖性不良事件 (AE) 相关，主要见于 6 mg 和 9 mg 剂量组。最一致且具有临床意义的实验室检查结果是急性可逆性淋巴细胞减少症（总淋巴细胞和 CD4+ T 细胞计数下降）。[1] 两名接受 9 mg 剂量的受试者出现了严重不良事件 (SAE)，其特征为流感样症状（发热、寒战、全身疼痛）、低血压（其中一例严重，需要干预）、恶心、呕吐和严重的淋巴细胞减少症。这些受试者还出现了短暂的肝转氨酶升高。[1] 其他报告的可能与 TLR7 激动剂相关的不良事件包括发热、头痛、流感样疾病、腹泻、恶心、呕吐和头晕。 [1]
由于严重不良事件（SAE）的发生，该研究提前终止，表明诱导强效抗病毒反应所需的剂量（6 mg 和 9 mg）无法耐受。3 mg 剂量未出现显著不良事件。[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
852A 已用于多种癌症的治疗试验，包括黑色素瘤、肿瘤、乳腺癌、卵巢癌和宫颈癌等。
TLR7 激动剂 852A 是一种合成的咪唑喹啉类 Toll 样受体 7 (TLR7) 激动剂，具有免疫刺激和潜在的抗肿瘤活性。TLR7 激动剂 852A 可与 TLR7 结合并激活 TLR7，从而通过 TLR7-MyD88 依赖性信号通路刺激浆细胞样树突状细胞 (pDC)。浆细胞样树突状细胞 (pDC) 的激活会导致干扰素α的分泌、促炎细胞因子的产生、共刺激分子的上调以及T细胞和B细胞刺激反应的增强。 PF-4878691（曾用名852A）是一种强效且选择性的小分子Toll样受体7 (TLR7)激动剂，被开发为一种潜在的慢性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染口服治疗药物。[1] 该药物旨在诱导内源性抗病毒干扰素反应，其效果与注射聚乙二醇化干扰素α (Peg-IFN-α) 相当，但副作用更少。[1] 该研究的一个关键机制发现是，激动剂刺激后，TLR7受体在体内表达可发生自身诱导。这种正反馈回路放大了免疫和生物标志物反应，可能导致重复给药后不良反应的严重程度增加，并缩小治疗窗口。[1] 该研究发现了一个药物基因组学因素：一名受试者（对9 mg剂量无反应且未出现不良反应）的干扰素-α受体1 (IFNAR1) 基因中存在纯合多态性（Val168Leu）。该研究并未阐明这种多态性的功能影响。[1] 作者得出结论，虽然PF-4878691在预测具有抗病毒作用的剂量下成功激活了TLR7通路，但相关的机制性毒性（尤其是低血压和严重淋巴细胞减少症）导致其在丙型肝炎病毒全身治疗中的治疗窗口不足。他们建议未来的研究可以探索极低的非全身活性剂量是否能在肝脏中提供局部抗病毒益处。[1] |
| 分子式 |
C17H23N5O2S
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|---|---|---|
| 分子量 |
361.46
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| 精确质量 |
361.157
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| CAS号 |
532959-63-0
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
10309114
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
3.46
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| tPSA |
112.01
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
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| 重原子数目 |
25
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| 分子复杂度/Complexity |
538
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
YZOQZEXYFLXNKA-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H23N5O2S/c1-3-14-21-15-16(12-8-4-5-9-13(12)20-17(15)18)22(14)11-7-6-10-19-25(2,23)24/h4-5,8-9,19H,3,6-7,10-11H2,1-2H3,(H2,18,20)
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| 化学名 |
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1.92 mg/mL (5.31 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 19.2 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1.92 mg/mL (5.31 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 19.2 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 1.92 mg/mL (5.31 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.7666 mL | 13.8328 mL | 27.6656 mL | |
| 5 mM | 0.5533 mL | 2.7666 mL | 5.5331 mL | |
| 10 mM | 0.2767 mL | 1.3833 mL | 2.7666 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
TLR7/8 agonist 13
L07-2
GNE-5152
3A-MPLA ammonium
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COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
