AZD3458 (PI3Kγ inhibitor 3)

别名: AZD-3458; PI3Kγ inhibitor 3; AZD3458

目录号: V4982 纯度: ≥98%

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AZD-3458（PI3Kγ抑制剂3）是一种新型、有效、口服生物利用度高、异构体选择性高的PI3Kγ抑制剂，具有抗癌活性。

AZD3458 (PI3Kγ inhibitor 3) CAS号: 2132961-46-5
产品类别: New7

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Science Adv 2025, 11(33):eadr5199.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

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Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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纯度: ≥98%

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产品描述

AZD-3458（PI3Kγ抑制剂3）是一种新型、有效、口服生物利用度高、异构体选择性高的PI3Kγ抑制剂，具有抗癌活性。 PI3Kγ、PI3Kα、PI3Kβ 和 PI3Kδ 的 pIC50 分别为 9.1、5.1、<4.5 和 6.5。它具有适合口服给药的 ADME 特性。化合物 15 进入体内研究，显示口服给药时对 LPS 诱导的大鼠气道中性粒细胞增多具有剂量依赖性抑制作用。

生物活性&实验参考方法

靶点	Phosphoinositide 3-kinase gamma (PI3Kγ) (pIC50 > 9.2 in enzyme assay). [1] Class II PI3K PI3KC2β (pIC50 = 7.5 in enzyme assay). [1] PI3Kδ (66% inhibition at 1 µM in a kinase panel, pIC50 = 6.5 in enzyme assay for close analog). [1]
体外研究 (In Vitro)	此外，PI3KC2α、PI3KC2β、PI3KC2γ 和 PI3KC3 被 AZD3458（化合物 15）抑制，相应的 pIC50 值为 <5、7.5、5.5 和 5.1 [1]。化合物15 对PI3Kγ酶活性显示出强效抑制，pIC50 > 9.2。相对于其他I类PI3K亚型（α, β, δ）具有优异的选择性，在细胞实验中其pIC50值低100倍以上或无显著抑制。[1] 在检测AKT磷酸化的PI3Kγ靶点参与细胞实验中，化合物15 具有高活性（pIC50 = 8.1）。在评估PI3Kδ活性的人Jeko-1B细胞系中，其选择性超过100倍。在评估PI3Kα（MDA MB-468细胞系）和PI3Kβ（BT4细胞系）活性的细胞实验中，该化合物无活性。[1] 针对395种激酶的选择性分析表明，在1 µM浓度下，化合物15 仅抑制I类/III类PI3K中的PI3Kγ（95%）和PI3Kδ（66%）。在II类PI3K中，它抑制PI3KC2β（84%）和PI3KC2γ（71%），其中对PI3KC2β测得的pIC50为7.5。未检测到对早期类似物曾抑制的脱靶蛋白DRAK1和CLK4的活性。[1] 针对89个靶点的广泛配体谱筛选显示，化合物15 仅对P2Y1受体的Ki值低于1 µM。然而，后续的全细胞P2Y1激动剂/拮抗剂实验显示，浓度高达100 µM时仍无活性。[1]
体内研究 (In Vivo)	口服给予化合物15 能剂量依赖性地显著抑制大鼠体内脂多糖诱导的中性粒细胞向气道迁移。测试剂量为0.1、0.5和2.5 mg/kg。[1]
酶活实验	采用生化酶抑制实验测定对PI3K各亚型（α, β, γ, δ）的抑制效力。文献正文未详细描述实验具体格式。报告的pIC50值是≥3次重复实验的平均值。[1] 还使用类似的生化实验方法进行了针对II类和III类PI3K的选择性分析。测定了这些亚型的pIC50值，由于实验格式限制，PI3Kγ的精确pIC50报告为>9.2。[1]
细胞实验	通过测量相关细胞系中下游信号蛋白AKT的磷酸化水平，进行了PI3Kγ靶点参与细胞实验。详细方案未在正文中提供，但参考文献提及存在于支持信息中。[1] 在基于机制的细胞实验中进一步确认了亚型选择性。使用人Jeko-1B细胞系评估PI3Kδ活性。分别使用人MDA MB-468和BT4细胞系评估PI3Kα和PI3Kβ活性。这些细胞实验的具体读数细节未在正文中说明。[1]
动物实验	本研究采用LPS诱导的大鼠急性炎症模型评估体内疗效。雌性Wistar大鼠接受LPS刺激。化合物15于LPS刺激前2小时经口（po）给予。溶媒组和治疗组（n=8-10）在刺激后4小时处死。收集支气管肺泡灌洗液，并使用全自动血液分析仪进行细胞分类计数（特别是中性粒细胞计数）。[1]
药代性质 (ADME/PK)	化合物 15 表现出良好的 ADME 特性，适合口服给药。其在 pH 7.4 时的动力学溶解度为 303 µM。[1] 在 pH 7.4 时的 logD 值为 2.4，表明其亲脂性较之前的类似物有所降低。[1] 在大鼠肝细胞中的固有清除率较低（1.7 (µL/min)/10^6 个细胞）。[1] 在不同物种中，血浆蛋白结合率 (PPB) 均较低：人（12% 游离）、大鼠（12% 游离）、犬（22% 游离）。[1] 在大鼠体内进行的药代动力学研究表明，其清除率 (CL) 为 6.3 (mL/min)/kg，半衰期 (t1/2) 为 2.3 小时，分布容积 (Vd) 为 1.2 L/kg，口服生物利用度 (F) 为 51%。 [1] 在犬类中，体内药代动力学参数为：CL = 3.3 (mL/min)/kg，t1/2 = 3.9 小时，Vd = 1.1 L/kg，F = 82%。[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)	化合物 15 对 hERG 通道抑制作用表现出明显的抑制优势，pIC50 为 4.5。[1] 在 THP1 细胞中评估的细胞毒性显示 pIC50 为 4.1。[1] 未观察到线粒体毒性。[1] 血浆蛋白结合数据列于 ADME/药代动力学部分。[1]
参考文献	[1]. Discovery of Highly Isoform Selective Orally Bioavailable Phosphoinositide 3-Kinase (PI3K)-γ Inhibitors. J Med Chem. 2018 Jun 28;61(12):5435-5441.
其他信息	该系列化合物是通过高通量筛选 (HTS) 发现的，其核心结构为异吲哚啉酮。其卓越的 PI3Kγ 选择性源于延伸至 ATP 结合口袋深处的 N-烷基尾部（甲基环丙基），该尾部与 kat3 螺旋区域发生独特的相互作用，这是其他已报道的 PI3Kγ 抑制剂所不具备的特征。[1] 最初的 HTS 筛选化合物通过基于结构的优化设计进行了优化。在核心结构的 7 位引入甲基磺酰基后，在保持效力和选择性的同时，改善了其理化性质（溶解度、亲脂性）。[1] 化合物 15 因其兼具高活性、优异的亚型选择性、良好的药代动力学性质和良好的体外安全性而被确定为先导候选药物。[1]

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C20H23N3O4S2
分子量	433.544322252274
精确质量	433.112
CAS号	2132961-46-5
PubChem CID	134611894
外观&性状	Off-white to light yellow solid powder
LogP	2
tPSA	133
氢键供体(HBD)数目	1
氢键受体(HBA)数目	6
可旋转键数目(RBC)	5
重原子数目	29
分子复杂度/Complexity	779
定义原子立体中心数目	1
SMILES	S(C)(C1=CC(C2=C(C)N=C(NC(C)=O)S2)=CC2=C1C(N(C2)[C@@H](C)C1CC1)=O)(=O)=O
InChi Key	PAQUFWFUOVDUIO-NSHDSACASA-N
InChi Code	InChI=1S/C20H23N3O4S2/c1-10-18(28-20(21-10)22-12(3)24)14-7-15-9-23(11(2)13-5-6-13)19(25)17(15)16(8-14)29(4,26)27/h7-8,11,13H,5-6,9H2,1-4H3,(H,21,22,24)/t11-/m0/s1
化学名	N-[5-[2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-7-methylsulfonyl-1-oxo-3H-isoindol-5-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamide
别名	AZD-3458; PI3Kγ inhibitor 3; AZD3458
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)	DMSO : ~250 mg/mL (~576.65 mM)
溶解度 (体内实验)	配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.80 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。配方 2 中的溶解度:* ≥ 2.08 mg/mL (4.80 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More* 配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.80 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

溶解度 (体外实验)

DMSO : ~250 mg/mL (~576.65 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.80 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.80 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.80 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.3066 mL	11.5330 mL	23.0659 mL
	5 mM	0.4613 mL	2.3066 mL	4.6132 mL
	10 mM	0.2307 mL	1.1533 mL	2.3066 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。