| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| Other Sizes |
|
描述：PIK-108 (PIK108) 是一种新型、高效的变构抑制剂，可抑制 p110β/p110δ、脂质修饰激酶、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 3-激酶催化亚基 β 和 δ (PI3Kβ/δ)。
| 靶点 |
PIK-108 is a morpholinochromone compound that inhibits phosphoinositide 3-kinases (PI3-Ks). It belongs to the chromone class of PI3-K inhibitors that target p110β and p110δ. Based on structural modeling, it contains the key aryl morpholine pharmacophore found in LY294002, where the oxygen atom in the morpholine ring makes a critical hydrogen bond to the backbone amide of Val882 (p110γ numbering) [1].
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
PIK-108 (0.1–10 μM) 作用一小时可抑制 PKB/Akt 磷酸化 [1]。
PIK-108 是一种色酮类抑制剂（与 TGX-115 和 TGX-286 一起），靶向 p110β 和 p110δ。图 1B 所示的生化选择性分析表明，色酮类化合物（如 TGX-115 和 TGX-286，与 PIK-108 属于同一化学类型）能有效抑制 p110β 和 p110δ，而对其他 I 类 PI3-K 亚型的活性较低。文中未提供PIK-108的具体IC50值，但色酮类化合物的特征是具有对p110β/p110δ的选择性[1]。 基于LY294002结构的结构模型表明，PIK-108的大芳香取代基指向PIK-39结构中观察到的诱导口袋（Met804周围区域）。这种与选择性口袋的相互作用可能解释了色酮类化合物如何实现其同工酶选择性。模型显示，PIK-108 可能通过该区域的独特相互作用实现其选择性，其机制可能是占据与 PIK-39 类似的诱导口袋，也可能是利用 PI3-K 亚型之间该区域的天然序列差异 [1]。 在利用 3T3-L1 脂肪细胞和 L6 肌管进行的功能性细胞实验中，我们测试了色酮抑制剂（TGX-115 和 TGX-286，它们与 PIK-108 具有相同的化学类型）对胰岛素信号通路的影响。结果表明，p110β/p110δ 抑制剂对胰岛素刺激的 Akt、p70S6K、rpS6 或其他 PI3-K 通路效应分子的磷酸化没有影响。然而，p110β抑制剂TGX-115使脂肪细胞中胰岛素刺激的PI(3,4)P2和PIP3水平降低了约50%，但未能阻断Akt或mTORC1的激活，表明p110β产生的PIP3池与Akt激活没有功能性偶联[1]。 在脂肪细胞和肌管的IRS-1免疫沉淀实验中，p110β/p110δ抑制剂TGX-115（与PIK-108具有相同的化学类型）使脂肪细胞中IRS-1相关的PI3-K活性降低了约30%，肌管中降低了约10%，证实p110β参与IRS-1复合物处PIP3的产生，但这种活性并非下游Akt信号传导所必需[1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在小鼠胰岛素耐量试验中，p110β/p110δ抑制剂TGX-115（与PIK-108具有相同的化学类型）以10 mg/kg的剂量腹腔注射，并在胰岛素刺激后进行测试。与p110α抑制剂完全保护动物免受胰岛素刺激引起的血糖下降[1]不同，TGX-115对胰岛素刺激后的血糖水平没有影响。
|
| 酶活实验 |
为了对PI3-K抑制剂进行生化表征，我们表达并纯化了I类PI3-K（p110α、p110β、p110δ、p110γ），并进行体外激酶活性测定以确定IC50值。具体的测定条件和底物详见补充实验步骤。我们测试了不同浓度的化合物，并根据剂量-反应曲线计算了IC50值[1]。
|
| 细胞实验 |
Western Blot 分析[1]
细胞类型： 表达野生型 PTEN 的胶质瘤细胞系 测试浓度： 0.1、0.5、1、4 和 10 μM 孵育时间： 1 小时 实验结果： 抑制剂对 PKB/Akt 的磷酸化程度有不同程度的抑制作用，但总体上表现出抑制 PKB/Akt 磷酸化的趋势。与表达野生型 PTEN 的细胞系相比，表达突变型 PTEN 的细胞系中 PKB/Akt 的磷酸化被更有效地抑制。 在 3T3-L1 脂肪细胞和 L6 肌管细胞的研究中，细胞经血清饥饿处理后，用不同浓度的抑制剂处理 30-60 分钟，然后再用胰岛素 (100 nM) 或 LPA (10 μM) 刺激。制备细胞裂解液，并使用针对 Akt（Thr308、Ser473）、p70S6K、rpS6、4E-BP1、ERK1/2 和 GSK3α/β 的磷酸化特异性抗体进行蛋白质印迹分析[1]。 对于 IRS-1 免疫沉淀实验，用胰岛素 (100 nM) 刺激细胞 1.5、5 或 30 分钟。从细胞裂解液中免疫沉淀 IRS-1，并将免疫复合物进行体外 PI3-K 活性测定。通过在激酶反应中加入亚型选择性抑制剂（PIK-23 用于 p110δ，TGX-115 用于 p110β/p110δ，PIK-75 用于 p110α），确定每种 PI3-K 亚型的贡献。这些抑制剂的浓度应能抑制其主要靶标的 90% 以上，同时对其他 I 类 PI3-K 的抑制作用最小 [1]。 在代谢标记实验中，细胞经血清饥饿过夜，在无磷酸盐培养基中培养 2 小时，然后用 ³²P-正磷酸盐标记 2 小时。加入抑制剂 10 分钟后，用胰岛素刺激（100 nM，10 分钟）。提取脂质，脱乙酰化，并通过 HPLC 分析以定量 PI(3,4)P2 和 PIP3 的水平 [1]。 |
| 动物实验 |
四个月龄的FVB/N雌性小鼠（每组n=5）于上午9:00禁食，然后在中午12:00静脉注射人胰岛素（0.75 U/kg）或载体（PBS）。胰岛素治疗结束后，立即腹腔注射抑制剂（10 mg/kg）或载体（50% DMSO）。胰岛素注射后，每隔15分钟使用AccuCheck Active血糖仪测量血糖水平[1]。胰岛素注射后，每隔15分钟使用AccuCheck Active血糖仪测量血糖水平[1]。
|
| 参考文献 |
|
| 其他信息 |
另见：Pik-108（注释已移至）。
PIK-108 属于色酮类 PI3-K 抑制剂，其特征在于对 p110β 和 p110δ 的选择性。这些化合物含有对 PI3-K 结合至关重要的芳基吗啉药效团，其中吗啉氧原子与 ATP 结合口袋中 Val882 的骨架酰胺形成氢键。结构模型表明，色酮类抑制剂通过将芳香取代基投射到Met804附近的选择性口袋来实现其亚型选择性，这与p110δ选择性抑制剂PIK-39的结合模式类似[1]。色酮类抑制剂（包括与PIK-108具有相同化学类型的TGX-115和TGX-286）已成为解析p110β和p110δ在各种生物过程中作用的重要工具。使用这些抑制剂的研究表明，p110β和p110δ在脂肪细胞和肌管的胰岛素信号传导中作用较小，而p110α是主要的胰岛素反应性PI3-K。然而，p110β确实参与IRS-1复合物处PIP3的生成，并为肌管细胞中p110α的活性设定阈值。剂量转移实验表明，抑制p110β会增加阻断Akt磷酸化所需的p110α抑制剂的量。这些发现对开发用于治疗的亚型选择性PI3-K抑制剂具有重要意义，提示p110β选择性抑制剂可能不太容易引起胰岛素抵抗[1]。 |
| 分子式 |
C22H24N2O3
|
|---|---|
| 分子量 |
364.437565803528
|
| 精确质量 |
364.178
|
| CAS号 |
901398-68-3
|
| 相关CAS号 |
901398-68-3
|
| PubChem CID |
70686584
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
3.7
|
| tPSA |
50.8
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
27
|
| 分子复杂度/Complexity |
552
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O=C1C2C=C(C)C=C(C=2OC(N2CCOCC2)=C1)C(C)NC1C=CC=CC=1
|
| InChi Key |
VRCXIJAYLCUSHC-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C22H24N2O3/c1-15-12-18(16(2)23-17-6-4-3-5-7-17)22-19(13-15)20(25)14-21(27-22)24-8-10-26-11-9-24/h3-7,12-14,16,23H,8-11H2,1-2H3
|
| 化学名 |
6-methyl-2-morpholino-8-(1-(phenylamino)ethyl)-4H-chromen-4-one
|
| 别名 |
PIK-108 PIK 108 PIK108.
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~137.20 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.7439 mL | 13.7197 mL | 27.4394 mL | |
| 5 mM | 0.5488 mL | 2.7439 mL | 5.4879 mL | |
| 10 mM | 0.2744 mL | 1.3720 mL | 2.7439 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
