5-HT_1A Receptor

1.本研究旨在表征（-）-吲哚洛尔和WAY 100635（N-（2-（4-（2-甲氧基苯基）-1-哌嗪基）乙基）-N-（2-吡啶基）环己烷甲酰胺）的5-羟色胺1A（5-HT1A）拮抗作用。对大鼠脑切片中缝背核（DRN）5-羟色胺能神经元和海马CA1和CA3区锥体细胞上的5-HT1A受体进行了研究。2.对CA1锥体细胞和5-羟色胺能DRN神经元的细胞内电生理记录表明，5-HT1A受体激动剂5-甲酰胺色胺（5-CT）在两种细胞类型中都诱发了浓度依赖性的细胞膜超极化和细胞输入电阻的降低。（-）-pindolol本身在高达10微M的浓度下不会改变细胞膜电位和电阻，但它以浓度依赖的方式拮抗5-CT效应。在CA3海马区也观察到5-CT效应的类似拮抗作用。（-）-Pindolol还阻止了5-HT1A受体介导的CA1锥体细胞因5-HT（15微M）引起的超极化。相比之下，由推测的5-HT4受体介导的5-HT诱导的去极化在3微M（-）-pindolol存在的情况下仍然存在[1]。

β受体阻滞剂（-）-平多洛尔产生内在的拟交感神经活性，临床上表现为心脏刺激，但介导这些作用的β肾上腺素受体亚型尚不清楚。最近的研究表明，心脏β（1）肾上腺素受体存在一个（-）-普萘洛尔抗性位点，我们提出它介导了（-）pindolol诱发的心脏刺激。我们比较了（-）-pindolol与人心房心肌和重组β-肾上腺素受体的相互作用。在3-异丁基-1-甲基黄嘌呤（IBMX；20微M）存在的情况下，研究了（-）-pindolol对起搏的人心房小梁的影响。（-）-Pindolol在纳摩尔和微摩尔浓度下分别引起小的负性和正性肌力作用，不受N（G）-单甲基-L-精氨酸（L-NMMA，10微M）的影响，这与一氧化氮的参与不一致。在（-）-普萘洛尔存在下，（-）-Pinorol通过具有相同效力的重组β（1）-肾上腺素受体增加心房收缩力和cAMP（-logEC（50）M=6.5）。β（3）肾上腺素受体拮抗剂L-748337（100nM）对（-）-平多洛的正性肌力作用具有拮抗作用。（-）-CGP12177已知通过β（1）肾上腺素受体的（-）-普萘洛尔抗性位点起作用，其心房收缩力（-logEC（50）M=7.6）和重组β（1”肾上腺素受体的cAMP（-logEC50）M=7.7）也以类似的效力增加。（-）-Pindolol阻断了（-）-CGP12177在人心房和重组β（1）-肾上腺素受体中的作用，其平衡解离常数相似（pK（B）=6.5和6.3）。因此，（-）-吲哚洛尔对（-）-CGP12177的兴奋效力和阻断效力是一致的。相比之下，在人类心房（pK（B）=9.1）和重组β1肾上腺素受体（pK，B）=8.6）中，（-）pindolol阻断儿茶酚胺作用的效果是（-）-CGP12177的200-400倍。我们得出结论，（-）-平多洛在人类心房心肌中的心脏刺激作用是通过β肾上腺素受体的（-）普萘洛尔抗性位点介导的，该位点对（-）平多洛的亲和力较低。相比之下，（-）-pindolol通过β肾上腺素受体的高亲和力位点阻断儿茶酚胺的作用。β（3）-肾上腺素受体不参与（-）-吲哚洛尔的心房效应。[1]

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背景：在癌症恶病质和少肌症动物模型中，S-吲哚醇可减轻肌肉损失。在癌症恶病质中，它还显著降低死亡率并改善心功能，而恶病质动物的心功能受到严重损害。 方法：在此，我们在两种小鼠癌症恶病质模型（胰腺癌症恶病质（KPC）和Lewis肺癌（LLC））中测试了3mg/kg/天的S-吲哚醇。 结果：与安慰剂治疗的小鼠相比，在KPC或LLC癌症恶病质模型中用3mg/kg/天的S-吲哚醇治疗小鼠显著减轻了体重的减轻，包括瘦体重和肌肉重量，从而提高了握力。在KPC模型中，接受治疗的小鼠体重损失不到安慰剂组总体重损失的一半（S-pindolol和安慰剂组分别为-0.9±1.0和-2.2±1.4 g，P<0.05），约为荷瘤对照组瘦体重损失的三分之一（S-pindolol和安慰剂对照组分别为0.4±1.0和-1.5±1.5 g，P<0.05，而脂肪量损失相似。在LLC模型中，假手术组（108±16mg）和携带S-松果体肿瘤的小鼠（94±15mg）的腓肠肌重量高于安慰剂组（83±12mg），而S-松果体治疗组（7.9±1.7mg）的比目鱼肌重量仅显著高于安慰剂组的比目鱼肌重量（6.5±0.9）。S-pindolol治疗显著提高了握力（S-pindolol和安慰剂分别为110.8±16.2克和93.9±17.1克）。在所有组中观察到更高的握力；而S-pindolol治疗的小鼠改善了32.7±18.5 g，荷瘤小鼠仅显示出微小的改善（7.3±19.4 g，P<0.01）。 结论：S-吲哚醇是治疗癌症恶病质的重要候选药物，该恶病质可显著减轻体重和瘦体重的减轻。这也见于单个肌肉的重量，并导致更高的握力[2]。

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3.在海马体中，（-）-pindolol通过100 nM 5-CT完全阻止了CA1锥体细胞的超极化（IC50=92 nM；表观KB=20.1 nM），通过300 nM 5-CT完全阻止了CA3神经元的超极化。通过增加5-CT的浓度，克服了（-）-pindolol的阻断，表明其具有可逆和竞争性拮抗作用。4.DRN中5-羟色胺能神经元放电频率的细胞外记录表明，（-）-匹多洛尔以浓度依赖的方式阻断了100 nM 5-CT（IC50=598 nM；表观KB=131.7 nM）或100 nM异匹隆（IC50=132.5 nM；明显KB=124.9 nM）引起的放电减少。通过增加激动剂的浓度，可以克服（-）-pindolol的作用。细胞内记录实验表明，需要10微M（-）-pindolol才能完全拮抗100 nM 5-CT的超极化效应。通过静脉注射[3H]-WAY 100635（[O-甲基-3H]-N-（2-（4-（2-甲氧基苯基）-1-哌嗪基）乙基-N-（2-吡啶基）环己烷甲酰胺）对脑5-HT1A受体进行体内标记，以评估用（-）-品多醇体内治疗后它们的占有率。亚慢性（静脉注射[3H]-WAY 100635前2天治疗）或急性（静脉注射[3H]-WAY 100435前20分钟）腹腔注射（-）-平多洛尔（15mg kg[-1]）显著减少了所有含5-HT1A受体的脑区中[3H]-WAY 100638的积聚。特别是，在（-）-pindolol阻止DRN、CAI和CA3海马区[3H]-WAY 100635积聚的能力方面没有观察到差异。6.5-羟色胺能DRN神经元的细胞内电生理记录表明，WAY 100635以浓度依赖的方式阻止了100 nM 5-CT的超极化效应（IC50=4.9 nM，表观KB=0.25 nM）。在CA1锥体细胞中，50 nM 5-CT诱导的超极化也被WAY 100635拮抗（IC50=0.80 nM，表观KB=0.28 nM）[3]。

受体结合测定[1]
将CHO细胞在−80°C下储存在1 mM EDTA、25 mM Tris.HCl、pH 7.4（20°C）中，在17000×g、4°C下解冻并造粒30分钟，然后用Polytron（7 mM探针，3×10 s，速度设置8）在含有（mM）EGTA 5、EDTA 1、MgCl2 4、抗坏血酸1、苯甲基磺酰氟0.5、Tris-HCl 50、pH 7.5（37°C）的结合缓冲液中均质化。对于受体饱和度测定，将匀浆在37°C下与1-200pM（-）-[125I]-氰戊醇一起孵育2小时，最终体积为0.5ml（10μg蛋白质）。非特异性结合是指未被200μM（-）-异丙肾上腺素去除的结合。通过Whatman GF/B滤纸过滤分离结合的放射性配体并计数放射性。为了评估（-）-pindolol、（-）-CGP12177和（-）-pranolol对β1-肾上腺素受体的亲和力，在存在和不存在浓度（0.03 nM–100μM）的竞争配体的情况下，用~30 pM（-）-[125I]-氰基pindolol标记细胞膜。通过非线性回归分析饱和结合测定和结合抑制数据，并根据饱和测定（KD）和结合抑制测定（Ki）计算解离平衡常数。

如Gille等人1985年所述，制备并设置右心房小梁，使其在37°C下以1 Hz的频率收缩。在20μM IBMX中暴露20分钟后，确定了（-）-皮诺洛尔的单一累积浓度效应曲线，随后加入6μM（-）-CGP12177，最后加入600μM（—）-异丙肾上腺素。 在200 nM（-）-普萘洛尔和20μM IBMX存在的情况下，进一步研究了（-）-Pintdolol的作用，其中确定了高达6μM的（-）-pindool的单一累积浓度-效应曲线，然后是6μM（-）-pintdolol存在的（-CGP12177）曲线。对于8名患者中的5名，在（-）-普萘洛尔和IBMX存在的情况下，在同一心房的另一个小梁上也测定了（-）-CGP12177的曲线。实验通过服用（-）异丙肾上腺素（600μM）得出结论。测定了产生收缩力半最大增加（-logEC50M）的（-）-pindolol和（-）-CGP12177的-log（摩尔浓度）。使用误差传播定律（Kaumann 1990），根据存在和不存在（-）pindolol的情况下（-）-CGP12177的-logEC50值，计算了（-）-pindool对（-）CGP12177激活的β1肾上腺素受体位点的亲和力（-log解离平衡常数KB，M=pKB）的估计值。 为了研究β3-肾上腺素受体是否对（-）-吲哚洛尔（Gauthier等人，1998）在人体心房中的作用有贡献，进行了两组实验。首先，确定了一氧化氮合酶抑制剂L-NMMA消除可能由β3-肾上腺素受体介导的负性肌力作用的能力（Gauthier等人，1998）。其次，在选择性人β3-肾上腺素受体拮抗剂L-748337存在或不存在的情况下，确定了（-）-平多洛的心脏刺激作用（Candelore等人，1999）[1]。

实验开始时，雄性C57BL/6J小鼠的年龄为7-12周，KPC组体重为23.9 ± 0.6 g，LLC组体重为17.5 ± 0.4 g。31只小鼠被随机分为假手术组（n = 8）和原位肿瘤接种组（n = 23），将300万个KPC细胞以40 μL的体积接种到胰尾部，具体方法如前所述。5只荷瘤小鼠进一步随机分为安慰剂组（n = 11）和S-吲哚洛尔治疗组（n = 12），S-吲哚洛尔剂量为3 mg/kg/天，每日一次，连续13天。在肿瘤细胞接种前1天和安乐死当天，采用核磁共振（NMR）波谱法评估小鼠的体成分，即瘦体重和脂肪量。对于LLC模型，30只C57BL/6小鼠（平均体重17.5 ± 0.4 g）被随机分为四组：不注射肿瘤组、假手术组（n = 5）、安慰剂组（无菌水，n = 15）和S-pindolol 3 mg/kg/天组（n = 10），连续治疗13天。小鼠接受肌肉注射（后腿）接种5 × 10⁵个取自指数生长期肿瘤的LLC细胞，具体方法如前所述^6,7。握力测试采用连接等长力传感器的拉杆进行。小鼠被允许抓住拉杆，然后在水平面上向后拉动⁸。在两种模型中，S-pindolol均每日灌胃一次。结果以均值±标准差表示，并使用GraphPad Prism 8.0进行分析。所有数据均使用Kolmogorov-Smirnov检验进行正态分布检验。采用单因素方差分析 (ANOVA) 对假手术对照组和 S-pindolol 治疗的荷瘤动物与荷瘤载体对照组进行多重检验校正，进行组间比较。AP 值 < 0.05 被认为具有统计学意义。[2]

吸收、分布和排泄
吸收
吲哚洛尔的平均口服生物利用度为 87-92%。口服 5 mg 后，血药浓度峰值 (Cmax) 为 33.1 ± 5.2 ng/mL，达峰时间 (Tmax) 为 1-2 小时。
排泄途径
口服剂量的 80% 经尿液排泄，其中 25-40% 为原药。静脉注射剂量的 6-9% 经粪便排泄。总体而言，60-65% 的剂量以葡萄糖醛酸苷和硫酸盐代谢物的形式排泄。
分布容积
吲哚洛尔的分布容积约为 2-3 L/kg。
清除率
在健康患者中，吲哚洛尔的全身清除率为 400-500 mL/min。在肝硬化患者中，吲哚洛尔的清除率在 50-300 mL/min 之间。
吲哚洛尔可从胃肠道迅速吸收。据报道，其生物利用度为 50-95%；尿毒症患者的生物利用度可能处于该范围的较低水平。食物不会降低生物利用度，但可能会增加胃肠道的吸收速率。据报道，吲哚洛尔在肝脏首过代谢不明显；……口服剂量中只有约 20% 在首过代谢。单次服用 20 mg 后，1-2 小时内血浆峰浓度可达 45-167 ng/ml。肾功能受损患者的吸收程度可能会降低。吲哚洛尔对心率的影响通常在给药后 3 小时内显现，急性血流动力学效应可持续 24 小时。
约 40-60% 的吲哚洛尔与血浆蛋白结合。在健康成人中，该药物的表观分布容积为 1.2-2 升/公斤；尿毒症患者的分布容积可能减少 50%。吲哚洛尔可分布于乳汁中。
在 5-20 毫克的剂量范围内，吲哚洛尔的消除似乎呈一级动力学过程。该药物在健康成人中的血浆半衰期为 3-4 小时。肾功能衰竭患者的血浆半衰期延长至 3-11.5 小时，老年患者的血浆半衰期延长至 7-15 小时，而肝硬化患者的血浆半衰期则为 2.5-30 小时。约60-65%的吲哚洛尔在肝脏代谢为羟基化代谢物，然后以葡萄糖醛酸苷和醚硫酸酯的形式经尿液排出。在健康成人中，约35-50%的药物以原形经尿液排出；在肌酐清除率低于20 ml/min的患者中，原形经尿液排出的比例低于15%。
吲哚洛尔吸收迅速且可重复（吸收率大于95%），给药后1小时内即可达到血药浓度峰值……在5-20 mg的给药剂量范围内，血药浓度与给药剂量呈线性关系……吲哚洛尔与血浆蛋白的结合率仅为40%，并在血浆和红细胞中均匀分布。健康受试者的分布容积约为 2 L/kg。
极性代谢物的半衰期约为 8 小时，因此多次给药治疗……导致血浆中药物蓄积量低于 50%。静脉注射剂量的约 6%-9% 通过胆汁排泄到粪便中。PDR；《医师案头参考通用名药物》。第 2 版。新泽西州蒙特维尔：Medical Economics Co.，第 2488 页（1996 年）

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代谢/代谢物
30-40% 的吲哚洛尔剂量不被代谢。其余部分被羟基化，随后进行葡萄糖醛酸化或硫酸盐结合。
据报道，吲哚洛尔在肝脏首过效应中代谢不明显；口服剂量中仅约20%在首过代谢。
约60-65%的吲哚洛尔在肝脏代谢为羟基化代谢物，然后以葡萄糖醛酸苷和醚硫酸酯的形式经尿液排出。

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生物半衰期
吲哚洛尔的半衰期为3-4小时，但在肝硬化患者中可长达30小时。
该药物在健康成人中的血浆半衰期为3-4小时。肾功能衰竭患者的血浆半衰期延长至3-11.5小时，老年患者的血浆半衰期延长至7-15小时，而肝硬化患者的血浆半衰期为2.5-30小时。

肝毒性
服用吲哚洛尔的患者中，血清转氨酶水平轻度至中度升高的发生率低于2%，通常为短暂且无症状，即使继续治疗也能恢复正常。尽管吲哚洛尔应用广泛，但尚未有确凿证据表明其与临床上明显的肝损伤病例相关。其他β受体阻滞剂曾被认为与罕见的临床上明显的肝损伤病例有关，其潜伏期为4至24周，血清酶升高呈肝细胞型，且病程轻微、自限性，无超敏反应或自身免疫反应的证据。
可能性评分：E（不太可能是临床上明显的肝损伤的原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
哺乳期用药建议：有限的信息表明，母亲服用吲哚洛尔后，乳汁中吲哚洛尔的浓度较低。该药物半衰期短，肾脏排泄量中等，因此预计不会对母乳喂养的婴儿造成任何不良影响，尤其是对于2个月以上的婴儿。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到关于吲哚洛尔的相关已发表信息。一项针对哺乳期服用β受体阻滞剂的母亲的研究发现，服用任何β受体阻滞剂的母亲出现不良反应的例数在数值上有所增加，但未达到统计学意义。尽管婴儿的年龄与对照组婴儿相匹配，但未说明受影响婴儿的年龄。所有母亲均未服用吲哚洛尔。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到关于β受体阻滞剂或吲哚洛尔在正常哺乳期影响的相关已发表信息。一项针对 6 名高泌乳素血症和溢乳患者的研究发现，使用普萘洛尔进行 β-肾上腺素能阻滞后，血清泌乳素水平没有变化。

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蛋白结合
吲哚洛尔与血浆蛋白的结合率为 40%。吲哚洛尔主要与 α1-酸性糖蛋白结合，其结合力强于与血清白蛋白的结合力。

[1]. Discovery of Novel 1-Cyclopentenyl-3-phenylureas as Selective, Brain Penetrant, and Orally Bioavailable CXCR2 Antagonists. J Med Chem. 2018;61(6):2518-2532.

[2]. Effects of S-pindolol in mouse pancreatic and lung cancer cachexia models. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2023 Jun;14(3):1244-1248.

[3]. Antagonist properties of (-)-pindolol and WAY 100635 at somatodendritic and postsynaptic 5-HT1A receptors in the rat brain. Br J Pharmacol. 1998 Feb;123(3):449-62.

先前有研究表明（Kaumann 1989），在人类中观察到的（-）-吲哚洛尔诱发的心动过速（Man In't Veld 和 Schalekamp 1981；Man In't Veld 等 1982；Iskos 等 1998；Benditt 等 1999）是通过非典型β-肾上腺素受体介导的。我们的结果支持以下假设：(-)-吲哚洛尔通过β1-肾上腺素能受体上(-)-普萘洛尔耐受位点发挥心脏兴奋作用，原因如下：
1.在(-)-普萘洛尔和IBMX存在的情况下，(-)-吲哚洛尔通过重组β1-肾上腺素能受体以相同的效力增加心房收缩力和cAMP水平。
2.在表达重组β1-肾上腺素能受体的CHO细胞中，(-)-吲哚洛尔以类似的方式拮抗(-)-CGP12177对心房收缩力和cAMP水平的兴奋作用。在两种系统中，(-)-吲哚洛尔对(-)-CGP12177的阻断效力与其兴奋效力相匹配（pKB≈-logEC50，表1）。由于 (-)-CGP12177 通过 β1-肾上腺素能受体上一个对 (-)-普萘洛尔不敏感的位点发挥作用（Konkar 等，2000；Kaumann，2000；Granneman，2001），这种定量上的一致性支持了以下假设：(-)-吲哚洛尔不仅通过该位点发挥作用，而且还与 (-)-CGP12177 竞争该位点。
与我们的证据相悖的是，Baker 等 (2003) 最近报道，吲哚洛尔通过 β1-肾上腺素能受体上的两个位点发挥激动剂作用，其中一个位点具有高亲和力，另一个位点具有低亲和力。我们的证据与以下假设一致：(-)-吲哚洛尔仅通过激活重组 β1-肾上腺素能受体和人心房上的低亲和力位点而产生激动剂效应。造成结果差异的原因尚不清楚。遗憾的是，目前尚不清楚 Baker 等的研究结果是否与此有关。 (2003) 使用了外消旋吲哚洛尔或 (-)-吲哚洛尔异构体。此外，Baker 等人 (2003) 的研究中使用的多态性变体也尚不清楚。
我们还证实了 (-)-吲哚洛尔和 (-)-普萘洛尔均能高亲和力地结合并阻断重组 β1-肾上腺素能受体。这些纳摩尔级的亲和力估计值与先前从人心房获得的 (-)-吲哚洛尔 (Kaumann 和 Lobnig 1986) 和 (-)-普萘洛尔 (Gille 等人 1985) 的亲和力估计值相符。我们估算的重组β1-肾上腺素能受体与(-)-CGP12177的亚纳摩尔级亲和力结合，与(-)-CGP12177在人右心房阻断(-)-去甲肾上腺素正性肌力作用所获得的类似高亲和力估计值(KB=0.2 nM)相符。综上所述，无论是在心房还是在CHO细胞中，这些证据均与(-)-吲哚洛尔、(-)-普萘洛尔和(-)-CGP12177通过高亲和力β1-肾上腺素能受体位点阻断儿茶酚胺作用的机制相一致。 β1-肾上腺素能受体的第二个位点，其对三种β受体阻滞剂的亲和力比对高亲和力位点的亲和力低约200-400倍，仅被(-)-吲哚洛尔和(-)-CGP12177激活以介导心脏刺激，而(-)-普萘洛尔则无此作用。
(-)-吲哚洛尔不仅增强了心房收缩力，而且加速了舒张，这与在人心房中观察到的β-肾上腺素能受体刺激引起的磷蛋白和肌钙蛋白I的cAMP依赖性磷酸化相一致（Kaumann等，1996；Sarsero等，2003）。(-)-吲哚洛尔和(-)-CGP12177在CHO细胞中通过β1-肾上腺素能受体引起的cAMP增加，与cAMP通路的激活相一致。然而，与(-)-异丙肾上腺素的作用相比，这两种药物在CHO细胞中的固有活性低于它们对心房收缩力的相应固有活性（表1）。这种差异可能与天然心房细胞环境中(-)-普萘洛尔耐受性受体位点与cAMP通路更接近生理状态有关，而这种偶联在含有β1-肾上腺素能受体的CHO细胞中则不然。
(-)-吲哚洛尔可引起心动过速，且该心动过速对普萘洛尔阻断无效，这在麻醉犬和一名患有自主神经功能障碍且血浆去甲肾上腺素水平无法检测的患者中均有观察到（Clark等，1982）。心动过速的程度可能取决于病理，例如低（-）-去甲肾上腺素水平和随之而来的“超敏反应”有利于观察到心动过速（Man In't Veld 和 Schalekamp 1981；Man In't 等人 1982）。我们构建的体外人右心房模型依赖于磷酸二酯酶抑制剂的使用，以揭示(-)-吲哚洛尔的正性肌力作用，结果表明其作用强度不如(-)-CGP12177（本研究；Kaumann 1996；Sarsero等人2003）或(-)-去甲肾上腺素（本研究；Molenaar等人2002）。
然而，必须考虑到临床使用的吲哚洛尔是外消旋体，含有等比例的(-)-吲哚洛尔和(+)-吲哚洛尔（Kaumann 1989）。研究发现，(+)-吲哚洛尔能选择性地与猫心室膜上的心脏β2-肾上腺素受体结合（Morris和Kaumann，1984），并能通过β2-肾上腺素受体介导在豚鼠中诱发窦房结心动过速（Walter等，1984）。消旋吲哚洛尔不太可能通过其(+)-对映体与人窦房结β2-肾上腺素受体的相互作用而引起心动过速，因为普萘洛尔不能阻断消旋吲哚洛尔在犬体内引起的心动过速（Clark等，1982）。尽管研究表明，在用福斯克林预处理的S49细胞中，吲哚洛尔可通过β2-肾上腺素受体引起cAMP水平的轻微升高（Jasper等，1990），但普萘洛尔可拮抗这种作用，且二者的兴奋效力和亲和力（无论通过结合还是拮抗作用估算）之间几乎没有分离（Jasper等，1990）。另有报道称，吲哚洛尔与重组β2-肾上腺素受体的结合亲和力比我们估算的重组β1-肾上腺素受体的亲和力高40倍（Ballesteros等，2001），这表明(-)-吲哚洛尔与这两种亚型受体的相互作用模式不同。综合以上考虑，β2-肾上腺素受体不太可能参与人体内吲哚洛尔诱发的心脏兴奋作用。
由于多种原因，β3-肾上腺素受体也不太可能参与(-)-吲哚洛尔的心脏兴奋作用。据报道，β3-肾上腺素受体在人心室标本中通过一氧化氮(NO)依赖性通路介导心脏抑制作用（Gauthier等，1998）。我们使用L-NMMA进行的实验结果与NO和β3-肾上腺素受体参与(-)-吲哚洛尔和(-)-CGP12177的作用不符。研究发现，β3-肾上腺素受体仅在转基因小鼠心脏中过表达时才能增强心肌收缩力（Kohout等，2001）。我们发现β3-肾上腺素能受体选择性阻滞剂L-748,337（Candelore等人，1999）对(-)-吲哚洛尔的正性肌力作用没有影响。吲哚洛尔也是一种部分激动剂，其内在活性低于典型的β3选择性激动剂BRL37344，后者作用于在CHO细胞中高密度表达的重组β3-肾上腺素能受体（Emorine等人，1989）。与β1-肾上腺素能受体低亲和力位点的亲和力估计值（本研究中KB=300–500 nM）不同，(-)-吲哚洛尔对重组β3-肾上腺素能受体的亲和力要高得多（Ki=11 nM）（Emorine等人，1989）。与我们对β1-肾上腺素能受体的研究结果相反，在β1-肾上腺素能受体中，低微摩尔和纳摩尔浓度的(-)-吲哚洛尔分别拮抗(-)-CGP12177和(-)-异丙肾上腺素的作用，而100 μM的吲哚洛尔并未阻断异丙肾上腺素对重组β3-肾上腺素能受体的作用（Emorine等人，1989）。
治疗性给予消旋(±)-吲哚洛尔后获得的游离血浆(-)-吲哚洛尔浓度预计会部分占据β1-肾上腺素能受体的低亲和力位点。我们计算得出，口服一片15 mg（Gross等人，2001）或两片10 mg的吲哚洛尔片剂（Hsyu和Giacomini，1985）后，血浆中(-)-吲哚洛尔的浓度分别可达60-120 nM，足以诱发直接的心脏兴奋作用。如果使用更高剂量（45 mg/天）进行治疗，则可能出现更显著的效果。我们推测，血浆中 (-)-吲哚洛尔浓度为 60–120 nM 时，尤其是在副交感神经活动活跃而交感神经活动处于静息状态时，会显著增加夜间窦房结心率（Van de Borne 等，1994；Vanolie 等，1995）。夜间，由于与内源性儿茶酚胺的相互作用可以忽略不计，(-)-吲哚洛尔的缓脉作用会减弱。与此观点一致，吲哚洛尔引起的心率增快在夜间更为显著（Fitscha 等，1982；Kantelip 等，1984；Channer 等，1994）。
我们得出结论，先前在多种动物离体心肌中观察到的(-)-吲哚洛尔的阻断和刺激作用分离现象，已在人心房和重组β1-肾上腺素能受体中得到证实。(-)-吲哚洛尔通过对(-)-普萘洛尔不敏感的低亲和力受体位点发挥内在拟交感神经活性，并通过高亲和力β1-肾上腺素能受体位点阻断儿茶酚胺的作用。我们推测，低亲和力β1-肾上腺素能受体位点介导了消旋吲哚洛尔引起的心动过速。[1]

248.15

C, 67.71; H, 8.12; N, 11.28; O, 12.89

13523-86-9

Pindolol-d7; 1185031-19-9

4828

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

457.1±35.0 °C at 760 mmHg

167-171 °C(lit.)

230.3±25.9 °C

0.0±1.2 mmHg at 25°C

1.597

1.97

57.28

3

3

6

18

248

0

JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C14H20N2O2/c1-10(2)16-8-11(17)9-18-14-5-3-4-13-12(14)6-7-15-13/h3-7,10-11,15-17H,8-9H2,1-2H3

1-(1H-indol-4-yloxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol

Prinodolol; Betapindol; Pindolol; Visken; Calvisken; LB-46; LB46; Pindolol; Prindolol; Carvisken; LB 46; Visken; urapindol; Pinbetol;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: ~50 mg/mL (~201.4 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (8.38 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (8.38 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (8.38 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。