| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
- eEF1A2 (eukaryotic translation elongation factor 1A2): Plitidepsin binds to eEF1A2 with a Kd of 80 ± 30 nM (determined by saturation binding with [¹⁴C]-plitidepsin). The dissociation rate constant (koff) is 1.9 ± 0.8 × 10⁻³ s⁻¹, corresponding to a target residence time of approximately 9 minutes. The binding site is at the interface between domains 1 and 2 of eEF1A2 in the GTP conformation. [1]
- eEF1A (eukaryotic translation elongation factor 1A) (for antiviral activity): Plitidepsin's anti-SARS-CoV-2 activity is mediated through inhibition of eEF1A. Resistance-conferring mutation A399V in eEF1A reduces antiviral activity by >10-fold. [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
- 抗癌活性（抗增殖）： Plitidepsin 对多种癌细胞系显示出强效的抗增殖活性。HeLa 细胞（宫颈癌）的 IC50 约为 1 nM。NCI-H460（肺癌）和 HGC27（胃癌）细胞在暴露 72 小时后的 IC50 值分别为 0.2 nM 和 0.9 nM。[1]
- eEF1A2 结合与保护（DARTS）： 在 HeLa 细胞蛋白提取物中，plitidepsin（0.1-10 μM）以浓度依赖的方式保护 eEF1A2 免受枯草杆菌蛋白酶消化，表明直接结合。[1] - 信号转导： 在 HeLa 细胞中，plitidepsin（450 nM）诱导 p38、ERK 和 JNK（MAPK 家族成员）的磷酸化。该效应在对 plitidepsin 耐药的 HeLa-APL-R 细胞中通过外源性表达 eEF1A2 得以恢复。[1] - 抗 SARS-CoV-2 活性： Plitidepsin 在体外强效抑制 SARS-CoV-2 复制。在 Vero E6 细胞中，IC90 为 1.76 nM。在 hACE2-293T 人细胞中，IC90 为 0.88 nM，比瑞德西韦（IC90 = 24.2 nM）强效 27.5 倍。在人肺细胞样细胞中，IC90 为 3.14 nM，选择性指数为 40.4。该化合物与瑞德西韦具有相加效应。[2] - 抗病毒作用机制： Plitidepsin 降低 SARS-CoV-2 基因组和亚基因组 RNA 水平，特别是对亚基因组 N RNA 有早期显著的降低作用（感染后 4 小时即可见），并降低病毒 N 蛋白水平，这与抑制病毒翻译一致。[2] - 耐药机制： 在 293T 细胞中表达 eEF1A A399V 突变体可使 plitidepsin 对 SARS-CoV-2 的 IC50 增加 >10 倍（从约 0.1 nM 增至约 2.2 nM）。CRISPR 敲入的 293T-A399V 细胞系也对 plitidepsin 的抗病毒活性产生抵抗（IC50 增加 >12 倍）。使用 siRNA 沉默 eEF1A 可降低病毒 N 蛋白水平。[2] 在 MOLT-4 细胞中，plitidepsin（20 nM；1 小时）会导致 VEGF 依赖性 [1]。在表达 VEGFR-1 但不支持 VEGF 的正常内皮细胞中，plitidepsin（20 nM；1 小时）不会显着降低 VEGF-R1 mRNA [1]。 SARS-CoV-2 被 plitidepsin 抑制，IC90 为 1.76 nM。 Plitidepsin 在 hACE2-293T 细胞中表现出抗 SARS-CoV-2 作用，IC90 为 0.88 nM。 Plitidepsin 在已建立的人肺细胞样本细胞模型中抑制 SARS-CoV-2 复制，IC90 为 3.14 nM，选择性指数为 40.4 [1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
- 抗癌疗效： 所提供文献中未直接测试体内疗效；重点在于靶点鉴定和作用机制。[1]
- 抗病毒疗效（BALB/c-hACE2 小鼠模型）： 在转导 Ad5-hACE2 并感染 SARS-CoV-2（10⁴ PFU）的 BALB/c 小鼠中，预防性皮下注射 plitidepsin（0.3 mg/kg，每日一次，连续 3 天）可使肺部病毒滴度比溶剂对照组降低近 2 个对数单位。单次 1 mg/kg 剂量可使病毒滴度降低 1.5 个对数单位。[2] - 抗病毒疗效（K18-hACE2 小鼠模型）： 在感染 SARS-CoV-2（10⁴ PFU）的 K18-hACE2 转基因小鼠中，使用 plitidepsin（0.3 mg/kg，每日一次，连续 3 天，从感染前 2 小时开始）治疗，在感染后第 3 天使肺部病毒滴度降低 2 个对数单位，与大剂量瑞德西韦（50 mg/kg，每日两次）相当。组织病理学分析显示，与溶剂对照组（5.4/16）和瑞德西韦组（2.3/16）相比，plitidepsin 治疗组的肺部炎症减轻（评分 1/16），且未见支气管周围炎症。[2] 在表达人 ACE2 的 BALB/c 样本中，plitidepsin（腹腔注射；0.3 mg/kg 或 1 mg/kg；SARS-CoV-2 感染前 2 小时）可显着降低 SARS-CoV-2 感染。与载体沙漠相比，0.3 mg/kg plitidepsin 组肺部 SARS-CoV-2 病毒的减少几乎低了 2 个对数单位，1 mg/kg 组则低了 1.5 个对数单位 [2]。 |
| 酶活实验 |
- 饱和结合实验： 将兔肌肉 eEF1A2（100 nM）与不同浓度的 [¹⁴C]-plitidepsin（0.1-4 μM）在缓冲液中混合。室温孵育 1 小时后，通过 GF/C 滤膜过滤分离结合型放射性配体并计数。数据拟合 Swillens 方程以考虑配体消耗，得出 Kd 为 80 ± 30 nM。[1]
- 解离动力学： eEF1A2（100 nM）与 1 μM [¹⁴C]-plitidepsin 预孵育 1 小时。然后加入未标记的 plitidepsin（10 μM），在不同时间点测量结合放射性。数据拟合单指数衰减曲线，得出 koff 为 1.9 ± 0.8 × 10⁻³ s⁻¹。[1] |
| 细胞实验 |
- 细胞活力/增殖实验（MTT 法）： 将细胞接种于 96 孔板，用不同浓度的 Plitidepsin 处理 72 小时，然后与 MTT 孵育。溶解甲臜结晶，在 550-570 nm 处测量吸光度。计算 IC50 值。[1][2]
- 抗病毒实验（免疫荧光）： Vero E6 或 hACE2-293T 细胞用 plitidepsin 预处理 2 小时，然后以 MOI 0.05 感染 SARS-CoV-2 24 小时。细胞固定后，用抗 SARS-CoV-2 核衣壳蛋白抗体和荧光二抗染色并成像。根据感染百分比计算 IC50 和 IC90。[2] - 蛋白质印迹： 用含蛋白酶/磷酸酶抑制剂的 RIPA 缓冲液裂解细胞。通过 SDS-PAGE 分离蛋白质，转移到膜上，并用抗 eEF1A2、磷酸化 JNK、磷酸化 ERK、磷酸化 p38、SARS-CoV-2 N 蛋白的抗体以及上样对照进行检测。[1][2] - DARTS 实验： HeLa 细胞裂解液与 plitidepsin（0.1-10 μM）孵育 1 小时，然后用枯草杆菌蛋白酶在室温下消化 30 分钟。用抗 eEF1A2 抗体通过蛋白质印迹分析样品。抗降解保护作用表明结合。[1] - siRNA 敲低： 用靶向 eEF1A 的 siRNA 转染 293T 细胞。48 小时后，以 MOI 1 感染 SARS-CoV-2 24 小时，通过蛋白质印迹分析 N 蛋白水平。[2] |
| 动物实验 |
- BALB/c-hACE2 小鼠模型： 雌性 BALB/c 小鼠（6-8 周龄）经鼻转导 2.5 × 10⁸ PFU 的 Ad5-hACE2。五天后，小鼠经鼻感染 1 × 10⁴ PFU 的 SARS-CoV-2。Plitidepsin 以 0.3 mg/kg（每日一次，连续 3 天，从感染前 2 小时开始）或单次 1 mg/kg（感染前 2 小时）皮下注射。使用瑞德西韦（50 mg/kg，每日一次，连续 3 天）作为对照。在感染后第 3 天收集肺组织用于病毒滴定（TCID50）。[2]
- K18-hACE2 小鼠模型： 杂合子 K18-hACE2 转基因小鼠经鼻感染 1 × 10⁴ PFU 的 SARS-CoV-2。Plitidepsin（0.3 mg/kg，皮下注射）每日一次，连续 3 天，从感染前 2 小时开始。瑞德西韦（50 mg/kg，每日两次，连续 3 天）作为对照。在感染后第 3 天收集肺组织用于病毒滴定（TCID50）和组织病理学分析。[2] 动物/疾病模型： balb/c (Bagg ALBino) 小鼠[2]。1] 剂量： 0.3 mg/kg；1 mg/kg 给药方案：1 mg/kg，每日一次，连续1天；0.3 mg/kg，每日一次，连续3天 实验结果： 在SARS-CoV-2感染小鼠模型中显示出体内抗病毒作用。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在小鼠中，单次皮下注射 0.3 mg/kg 即可在肺部达到比体外 IC90 高一个数量级的浓度。未提供详细的人体 PK 参数。[2]
代谢/代谢物 肝脏 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
- 体外细胞毒性（抗增殖）： Plitidepsin 对细胞增殖表现出细胞静止作用而非细胞毒性。在 Vero E6 细胞中，CC50 约为 100 nM；在 hACE2-293T 细胞中，CC50 为 6.85 nM；在肺细胞样细胞中，CC50 为 126.9 nM。[2]
- 体内耐受性（小鼠）： 在 BALB/c-hACE2 模型中，以 0.3 mg/kg 每日一次连续 3 天治疗的小鼠出现轻微体重下降，而单次 1 mg/kg 剂量未引起体重下降。在 K18-hACE2 模型中，以 0.3 mg/kg 每日一次连续 3 天未报告显著的体重下降或其他不良效应。[2] - 临床安全性： Plitidepsin 在多发性骨髓瘤临床试验中已确立了良好的安全性特征。在 COVID-19 临床试验所用剂量下（3 天内最大总剂量 7.5 mg），具有良好的安全性，副作用最小。心脏不良事件与 plitidepsin 治疗无显著关联。[2] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
- 作用机制（抗癌）： Plitidepsin 以高亲和力结合 eEF1A2（一种在多种癌症中过表达的蛋白质）。这种结合破坏了 eEF1A2 与其伴侣的相互作用，导致强效的氧化应激、MAPK 信号通路的激活，并最终引发 caspase 依赖性凋亡。该药物可快速且持续地激活 JNK 和 p38。[1]
- 作用机制（抗病毒）： Plitidepsin 靶向宿主 eEF1A 蛋白，该蛋白是 SARS-CoV-2 复制所必需的。抑制 eEF1A 会导致病毒亚基因组 RNA 产生和病毒蛋白翻译的特异性减少，对负链 RNA 积累的影响更大。这种宿主靶向方法提供了高耐药屏障。[2] - 临床状态： Plitidepsin 已完成治疗多发性骨髓瘤的 III 期临床试验（NCT01102426）。它还在进行 COVID-19 的 II/III 期临床试验评估。[1][2] - 与瑞德西韦的比较： 在 hACE2-293T 细胞中，Plitidepsin 抗 SARS-CoV-2 的效力是瑞德西韦的 27.5 倍，且在体外联合使用时显示相加效应。[2] 普利替普辛（Plitidepsin）是一种二肽，它是二肽B的一种衍生物，其中1-(2-羟基丙酰基)-L-脯氨酰胺部分的羟基被氧化成相应的酮。它最初是从地中海海鞘白色海鞘（Aplidium albicans）中分离得到的。它是一种海洋代谢产物，具有抗肿瘤和抗冠状病毒的活性。 阿普利定（Apliidine）是一种存在于海鞘中的肽，在缩小胰腺癌、胃癌、膀胱癌和前列腺癌的肿瘤方面显示出良好的前景。其来源的海洋生物是白色海鞘（Aplidium albicans）。阿普利定也因其作为某些白血病潜在疗法而备受关注。 普利替普辛（Plitidepsin）是一种从海洋海鞘白色海鞘（Aplidium albicans）中分离得到的环状缩肽。普利替普辛具有广谱抗肿瘤活性，可通过触发线粒体细胞色素c释放、启动Fas/DC95、JNK通路以及激活caspase 3来诱导细胞凋亡。该药物还能抑制延伸因子1-α，从而干扰蛋白质合成，并诱导G1期阻滞和G2期阻滞，进而抑制肿瘤细胞生长。 药物适应症 用于治疗多种癌症。 治疗2019冠状病毒病（COVID-19） 作用机制 普利替普辛的抗肿瘤活性源于其抑制细胞生长和诱导细胞凋亡的能力。普利替普辛的主要细胞内靶点是真核延伸因子1A2（eEF1A2）。它还能抑制MOLT-4细胞的生长并诱导其凋亡，其机制是通过抑制VEGF分泌，阻断MOLT-4细胞生长所需的VEGF/VEGFR-1自分泌环路。此外，通过抑制eEF1A，普利替地辛还表现出对SARS-CoV-2的抗病毒活性。其确切的作用机制尚未完全阐明，普利替地辛可能具有多种作用模式。 |
| 分子式 |
C57H87N7O15
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|---|---|
| 分子量 |
1110.34
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| 精确质量 |
1109.63
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| 元素分析 |
C, 61.66; H, 7.90; N, 8.83; O, 21.61
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| CAS号 |
137219-37-5
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| PubChem CID |
9812534
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.24g/cm3
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| 折射率 |
1.567
|
| LogP |
-0.59
|
| tPSA |
295.21
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
15
|
| 可旋转键数目(RBC) |
15
|
| 重原子数目 |
79
|
| 分子复杂度/Complexity |
2200
|
| 定义原子立体中心数目 |
12
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| SMILES |
O=C1[C@]([H])(C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])N([H])C([C@@]([H])(C([H])([H])[H])C([C@]([H])(C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])OC(C([H])([H])[C@@]([H])([C@@]([H])([C@@]([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])N([H])C([C@]([H])([C@@]([H])(C([H])([H])[H])OC([C@]([H])(C([H])([H])C2C([H])=C([H])C(=C([H])C=2[H])OC([H])([H])[H])N(C([H])([H])[H])C([C@]2([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N21)=O)=O)N([H])C([C@@]([H])(C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])N(C([H])([H])[H])C([C@]1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N1C(C(C([H])([H])[H])=O)=O)=O)=O)=O)O[H])=O)=O)=O
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| InChi Key |
UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C57H87N7O15/c1-15-33(8)46-44(66)29-45(67)79-49(32(6)7)48(68)34(9)50(69)58-39(26-30(2)3)54(73)64-25-17-19-41(64)56(75)62(13)43(28-37-20-22-38(77-14)23-21-37)57(76)78-36(11)47(52(71)59-46)60-51(70)42(27-31(4)5)61(12)55(74)40-18-16-24-63(40)53(72)35(10)65/h20-23,30-34,36,39-44,46-47,49,66H,15-19,24-29H2,1-14H3,(H,58,69)(H,59,71)(H,60,70)/t33-,34-,36+,39-,40-,41-,42+,43-,44-,46+,47-,49-/m0/s1
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| 化学名 |
(2S)-N-[(2R)-1-[[(3S,6S,8S,12S,13R,16S,17R,20S,23S)-13-[(2S)-butan-2-yl]-12-hydroxy-20-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6,17,21-trimethyl-3-(2-methylpropyl)-2,5,7,10,15,19,22-heptaoxo-8-propan-2-yl-9,18-dioxa-1,4,14,21-tetrazabicyclo[21.3.0]hexacosan-16-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-N-methyl-1-(2-oxopropanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide
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| 别名 |
dehydrodemnin B; plitidepsin; Aplidine; aplidin; 137219-37-5; Dehydrodidemnin B; aplidine. US brand name: Aplidin.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~100 mg/mL (~90.1 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (2.25 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.25 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 0.9006 mL | 4.5031 mL | 9.0063 mL | |
| 5 mM | 0.1801 mL | 0.9006 mL | 1.8013 mL | |
| 10 mM | 0.0901 mL | 0.4503 mL | 0.9006 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Trial of Plitidepsin (Aplidin®) in Combination With Bortezomib and Dexamethasone in Multiple Myeloma Patients Double Refractory to Bortezomib and Lenalidomide
CTID: NCT03117361
Phase: Phase 2 Status: Terminated
Date: 2020-12-02
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(S,S)-D211
Di(MMY-SJG)-Ph-prop-2-yne-1-sulfonic acid
MOMA-341
Morpholino G phosphoramidite
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463611831
