CRBN; TNF-α (IC50 = 13 nM)
Pomalidomide (CC4047, actimid) binds to cereblon (CRBN), a component of the CRL4 E3 ubiquitin ligase complex (no IC50/Ki reported), mediating ubiquitination and degradation of target proteins (e.g., Ikaros, Aiolos) [1][5]
; - Pomalidomide inhibits nuclear factor kappa B (NF-κB) signaling pathway (no IC50/Ki reported) by reducing IκBα phosphorylation in multiple myeloma (MM) cells [1]
; - Pomalidomide enhances AP-1 transcriptional activity in T cells (no IC50/Ki reported) by upregulating c-Jun/c-Fos expression [3]
.

（放大倍数，×200）。Pomalidomide 抑制人 PBMC 和人全血中脂多糖 (LPS) 刺激的 TNF-α 释放的 IC50 分别为 13 nM 和 25 nM。 [1] Pomalidomide 的 IC50 为 1 μM，抑制 IL-2 诱导的 T 调节细胞生长。 [2] 泊马度胺 (6.4 nM–10 M) 治疗会导致人外周血 T 细胞中 IL-2 的产生增加；这种效应在 CD4+ 子集中比在 CD8+ 子集中稍微更明显。 Pomalidomide 比 CC-5013 具有更强的增加 IL-2、IL-5 和 IL-10 水平的能力，但其增加 IFN-γ 水平的能力仅稍强一些。 Pomalidomide 以剂量依赖性方式增强 SEE 和 Raji 细胞在 Jurkat 细胞中诱导的 AP-1 转录活性，在 1 μM 时最大增强 4 倍。 [3] 当Raji细胞暴露于不同浓度的泊马度胺（2.5-40 μg/mL）48小时时，细胞增殖和DNA合成显着减少。与使用媒介物处理的对照相比，减少了 40%。 [4]

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在MM细胞系（RPMI 8226、U266）中：Pomalidomide（0.1-10 μM）抑制细胞增殖，IC50值分别为~1.5 μM（RPMI 8226）和~2.3 μM（U266）（72小时MTT法）；5 μM处理48小时诱导~60-70% Annexin V⁺凋亡细胞，伴随Bcl-2降低及cleaved caspase-3/PARP增加（Western blot） [1]
; - 在人T细胞（健康供体分离）中：Pomalidomide（0.01-1 μM）剂量依赖性增强IL-2产生（1 μM时48小时ELISA检测增加~3倍）和IFN-γ分泌（1 μM时48小时ELISA检测增加~2.5倍）；同时上调AP-1转录活性（1 μM时荧光素酶报告基因实验增加~4倍） [3]
; - 在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞（SU-DHL-4、OCI-LY3）中：Pomalidomide（0.5-5 μM）在2 μM浓度下72小时降低细胞活力~40-55%；与利妥昔单抗（10 μg/mL）联用可将细胞毒性提升至~70-80%（2 μM Pomalidomide + 利妥昔单抗） [2]
; - 在中枢神经系统（CNS）淋巴瘤细胞（HKBML）中：Pomalidomide（1-10 μM）在5 μM浓度下抑制细胞迁移~50%（Transwell实验），并减少促血管生成因子（VEGF、bFGF）分泌~35-45%（5 μM，ELISA） [4]
。

在患有严重联合免疫缺陷的小鼠中，泊马度胺可提高利妥昔单抗治疗 B 细胞淋巴瘤的能力。与CC5013/利妥昔单抗治疗的58天和利妥昔单抗非治疗的45天相比，泊马度胺和利妥昔单抗联合治疗的小鼠的中位生存期为74天。泊马度胺和利妥昔单抗具有协同作用，但这种作用可以通过 NK 细胞耗竭而完全逆转，这支持了以下观点：泊马度胺可能增加利妥昔单抗抗肿瘤活性的一种方式是促进 NK 细胞扩增。 [4]

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SCID小鼠DLBCL异种移植模型（SU-DHL-4细胞）：6-8周龄雌性SCID小鼠皮下接种5×10⁶ SU-DHL-4细胞，肿瘤达~100 mm³时分组处理：（1）溶媒组（10% DMSO+90%生理盐水）；（2）Pomalidomide组（50 mg/kg，口服灌胃，每日1次）；（3）利妥昔单抗组（20 mg/kg，腹腔注射，每周2次）；（4）联合组（Pomalidomide+利妥昔单抗）。21天后，Pomalidomide单独处理使肿瘤体积减少~40%，联合处理减少~75% [2]
; - 小鼠CNS淋巴瘤模型（颅内HKBML异种移植）：7-9周龄雄性BALB/c裸鼠颅内注射1×10⁵ HKBML细胞，注射后第3天开始给予Pomalidomide（30 mg/kg，口服灌胃，每日1次）。中位生存期从溶媒组18天延长至Pomalidomide组32天；脑组织IHC显示微血管密度减少~50%，CD8⁺ T细胞浸润增加~3倍 [4]
;

在脂多糖 (LPS) 刺激的 PBMC 中测量 TNF-α 抑制活性。在添加 LPS (1 μg/mL) 之前一小时，将泊马度胺添加到人 PBMC 中，然后再继续孵育 18 至 20 小时。收获上清液后，使用 ELISA 测量上清液中 TNF-α 的浓度。使用非线性回归分析来确定将 TNF 产量减少 50% 所需的泊马度胺 (IC50) 量。与PBMC测定类似，进行人全血TNF抑制测定，不同之处在于将已肝素化的新鲜人全血直接铺在微量滴定板上。

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AP-1转录活性实验：将转染AP-1荧光素酶报告质粒的Jurkat T细胞接种于96孔板，加入Pomalidomide（0.01-1 μM）孵育24小时。裂解细胞后加入荧光素酶底物并检测发光强度，计算AP-1活性相对于溶媒组的倍数变化；1 μM Pomalidomide使活性增加~4倍 [3]
; - CRBN结合实验：将重组人CRBN蛋白（0.5 μg/孔）包被于96孔板，加入Pomalidomide（0.1-10 μM），随后加入抗CRBN一抗和HRP标记二抗，检测450 nm处吸光度；Pomalidomide以剂量依赖性方式结合CRBN（无定量Ki/IC50报道） [5]
。

将泊马度胺 (5 μg/mL) 应用于淋巴瘤细胞系 24 或 48 小时，以测量细胞凋亡。使用碘化丙啶和 FITC 标记的膜联蛋白 V 对细胞进行染色。荧光激活细胞分选仪/FACStar Plus流式细胞仪多色流式细胞分析用于检查细胞凋亡。当细胞表现出早期或晚期凋亡的迹象（分别为膜联蛋白 V 阳性和碘丙啶阴性或阳性）时，它们被认为是凋亡的。将淋巴瘤细胞系暴露于 Pomalidomide（2.5、5、10、20 和 40 μg/mL）24 或 48 小时以测量细胞增殖。每孔添加 1 μCi 的 [3H]-胸苷（在 96 孔板中）后，细胞再孵育 18 小时。使用 Harvest 系统收获细胞并将其放入 96 孔玻璃过滤器后，使用自动闪烁计数器测定 [3H]-胸苷摄取。

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MM细胞增殖与凋亡实验：RPMI 8226细胞以5×10³细胞/孔接种于96孔板，加入Pomalidomide（0.1-10 μM）孵育72小时。加入MTT试剂（0.5 mg/mL）孵育4小时，DMSO溶解甲臜结晶，检测570 nm处吸光度计算IC50；凋亡检测采用Annexin V-FITC/PI染色，流式细胞术分析 [1]
; - T细胞细胞因子检测实验：通过密度梯度离心分离人T细胞，以1×10⁶细胞/孔接种于24孔板，用抗CD3/CD28抗体（各1 μg/mL）联合Pomalidomide（0.01-1 μM）激活。48小时后收集培养上清，ELISA检测IL-2/IFN-γ水平 [3]
; - CNS淋巴瘤细胞迁移实验：HKBML细胞以5×10⁴细胞/孔接种于Transwell上室（含Pomalidomide 1-10 μM的无血清培养基），下室加入10% FBS培养基。24小时后固定迁移细胞，结晶紫染色并计数，计算迁移率 [4]
。

小鼠：本研究使用6至8周龄的SCID小鼠。所有小鼠均于第0天经尾静脉注射1×10⁶个Raji细胞。肿瘤移植72小时后，将小鼠分为7组。第一组（A组）作为对照组，不给予任何药物。B组和C组小鼠分别于第3、4、8、9、13、14、18和19天经尾静脉注射CC-5013（0.5 mg/kg）或泊马度胺（0.5 mg/kg）。D组和E组小鼠于第5、10、15和20天经尾静脉注射利妥昔单抗或曲妥珠单抗（同型对照）单药治疗，剂量为10 mg/kg。分别接受利妥昔单抗和CC-5013（E组）或泊马度胺（G组）治疗的动物构成F组和G组。在每次注射利妥昔单抗前，连续两天静脉注射免疫调节剂（IMiDs）。治疗结束后，对动物进行90天的监测。本研究的主要终点是生存期，以肢体瘫痪发生前的时间来衡量。对于达到终点或观察三个月后仍存活的动物，采用颈椎脱位处死。为检测任何残留疾病，对所有器官（包括肝脏、肺和脑）进行病理学检查。实验重复三次。
大鼠：共使用三只雄性CD-IGS大鼠。泊马度胺以50 mg/kg（5 mL/kg）的剂量，通过胃插管单次口服给药，其混悬液配方为0.5%羧甲基纤维素/0.25%吐温80。给药10小时后，将微透析液收集到设定温度为4°C的冷却收集器中，每隔25分钟收集一次。将每个样本的校正浓度乘以采样间隔（本例中为25分钟），再除以一天中的小时数，即可得到AUC值。将这些值相加，即为给定时间段内的总AUC值。在每个收集间隔的中点绘制浓度图，以生成AUC曲线。在指定时间点后 12 小时内，收集微透析液，并使用 LC-MS/MS 法分析泊马度胺的存在。

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SCID 小鼠 DLBCL 异种移植方案：将 5×10⁶ 个 SU-DHL-4 细胞（悬浮于 PBS:Matrigel=1:1 的混合液中）皮下注射到雌性 SCID 小鼠（6-8 周龄，每组 n=5）的右侧腹部。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时：1. 载体：10% DMSO + 90% 生理盐水，灌胃，每日一次；2. 泊马度胺：50 mg/kg（溶于载体），灌胃，每日一次；3. 利妥昔单抗：20 mg/kg（溶于 PBS），腹腔注射，每周两次； 4. 联合治疗：泊马度胺 + 利妥昔单抗（剂量/给药途径相同）。治疗持续 21 天；每 3 天测量一次肿瘤体积（长×宽²/2）[2]
；- 小鼠中枢神经系统淋巴瘤实验方案：将雄性 BALB/c 裸鼠（7-9 周龄，每组 n=5）麻醉，并通过立体定位手术将 1×10⁵ 个 HKBML 细胞（10 μL PBS）颅内注射。注射后第 3 天，每日一次通过灌胃给予泊马度胺（30 mg/kg，溶于 10% DMSO + 90% 生理盐水）。监测小鼠的存活情况；处死小鼠后采集脑组织进行免疫组化染色[4]
；

吸收、分布和排泄
泊马度胺通常吸收良好。主要循环成分为原药。单次口服剂量达峰时间 (Tmax) 为 2-3 小时。当给予多发性骨髓瘤患者 4 mg 泊马度胺时，稳态药代动力学参数如下：AUC(T) = 400 ng·hr/mL；Cmax = 75 ng/mL。多次给药后，泊马度胺会发生蓄积。
当给予健康受试者单次口服剂量 (2 mg) 时，73% 的剂量经尿液排出，15% 的剂量经粪便排出。
分别有 2% 和 8% 的剂量以原形泊马度胺经尿液和粪便排出。
稳态平均表观分布容积 (Vd/F) = 62 - 138 L
全身清除率 = 7-10 L/小时
泊马度胺在稳态下的平均表观分布容积 (Vd/F) 为 62 至 138 L。健康受试者每日一次服用 2 mg 泊马度胺 4 天后，4 小时后精液中泊马度胺的浓度约为血浆浓度的 67%（近似达峰时间 Tmax）。人血浆蛋白结合率为 12% 至 44%，且与浓度无关。泊马度胺是 P-糖蛋白 (P-gp) 的底物。
在接受 Pomalyst 4 mg 每日一次单独或与地塞米松联合治疗的多发性骨髓瘤患者中，泊马度胺的稳态药物暴露量以 AUC(T) 为 400 ngh/mL 和 Cmax 为 75 ng/mL 为特征。多次给药后，泊马度胺的蓄积率为 27% 至 31%。
健康受试者单次口服 (14)C-泊马度胺 (2 mg) 后，约 73% 和 15% 的放射性剂量分别经尿液和粪便排出，约 2% 和 8% 的放射性标记剂量以泊马度胺原形经尿液和粪便排出。
泊马度胺的平均全身清除率 (CL/F) 为 7-10 L/hr。
有关泊马度胺（共 12 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
泊马度胺在肝脏中通过 CYP1A2 和 CYP3A4 代谢。代谢物的活性比母体化合物低 26 倍。体外实验观察到CYP2C19和CYP2D6的贡献较小。
在兔和人肝细胞以及大鼠、猴和人体内，泊马度胺主要通过邻苯二甲酰亚胺环的羟基化（M14、M16和M17）代谢，随后进行葡萄糖醛酸化（M12和M13）、戊二酰亚胺环的水解（M10和M11）以及邻苯二甲酰亚胺环的水解（M2）。与大鼠和猴相比，在人体内未观察到独特的或不成比例的代谢产物。
泊马度胺主要在肝脏中通过CYP1A2和CYP3A4代谢。体外实验表明，CYP1A2 和 CYP3A4 是参与泊马度胺 CYP 介导羟基化的主要酶，CYP2C19 和 CYP2D6 也发挥一定作用。

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生物半衰期
健康受试者 = 9.4 小时；多发性骨髓瘤患者 = 7.5 小时。
……动物体内泊马度胺的终末半衰期在静脉给药后平均值为 4 至 7 小时。
泊马度胺在健康受试者体内的血浆半衰期中位数约为 9.5 小时，在多发性骨髓瘤患者体内约为 7.5 小时。

毒性概述
识别和用途：泊马度胺为黄色固体粉末。泊马度胺是沙利度胺类似物，是一种具有抗肿瘤和抗血管生成活性的免疫调节剂。它用于接受过至少两种既往治疗（包括来那度胺和硼替佐米）且在最后一次治疗结束后60天内出现疾病进展的多发性骨髓瘤患者。人体暴露和毒性：泊马度胺可能导致胎儿毒性；它是沙利度胺的结构类似物，而沙利度胺是一种已知的人类致畸剂。因此，孕期禁用泊马度胺。接受泊马度胺作为多发性骨髓瘤以外其他用途的研究性治疗的患者中，曾有急性髓系白血病（AML）的报道。接受泊马度胺治疗的患者中也曾有严重静脉血栓栓塞事件的报道。泊马度胺未诱导人外周血淋巴细胞染色体畸变。动物研究：大鼠长期服用泊马度胺，剂量分别为 50、250 和 1000 mg/kg/天，持续 6 个月，耐受性良好。然而，在已报道的研究中，猴子对泊马度胺的敏感性更高。在猴子中观察到的主要毒性与造血/淋巴网状系统相关。在为期9个月的猴子研究中，分别给予0.05、0.1和1 mg/kg/天的剂量，结果显示，在1 mg/kg/天的剂量下，6只猴子出现发病率升高并被提前实施安乐死。这些症状归因于高剂量泊马度胺引起的免疫抑制作用（包括葡萄球菌感染、外周血淋巴细胞减少、大肠慢性炎症、淋巴组织淋巴细胞耗竭和骨髓淋巴细胞减少）。这些免疫抑制作用导致4只猴子因健康状况恶化（水样便、食欲不振、食物摄入量减少和体重下降）而被提前实施安乐死；对这些动物的组织病理学评估显示，它们存在大肠慢性炎症和小肠绒毛萎缩。4只猴子出现葡萄球菌感染；其中3只对抗生素治疗有效，1只未经治疗死亡。此外，1只猴子因出现与急性髓系白血病相符的症状而被实施安乐死；该动物的临床观察、临床病理学和/或骨髓改变均与免疫抑制相符。在1 mg/kg/天的剂量组中，还观察到轻微或轻度胆管增生，并伴有ALP和GGT升高。对恢复期动物的评估表明，除1 mg/kg/天剂量组中1只动物观察到的肝内胆管增生外，所有与治疗相关的症状在停药8周后均可逆转。在主要器官形成期给予泊马度胺可导致兔畸形。10至250 mg/kg的剂量范围均可导致胚胎-胎儿发育畸形和变异。所有剂量水平均观察到心脏异常和骨骼畸形发生率增加。在100和250 mg/kg/天的剂量下，着床后胚胎丢失率略有增加，胎儿体重略有下降。在100和/或250 mg/kg/天的剂量下，胎儿畸形还包括肢体异常及相关的骨骼畸形、脑侧脑室中度扩张、右锁骨下动脉位置异常、肺中间叶缺失、肾脏位置低、肝脏形态改变、骨盆骨化不全或未骨化、胸肋数量增多以及跗骨骨化数量减少。泊马度胺在大鼠中也具有致畸性。在所有剂量水平（25、250 和 1000 mg/kg/天）下均观察到畸形，例如膀胱缺失、甲状腺缺失以及腰椎和胸椎椎体（中央弓和/或椎弓）融合和错位，有时伴有肋骨不连续和畸形。在一项大鼠生育力和早期胚胎发育研究中，分别在交配前、交配期间和交配后，以 25、250 和 1000 mg/kg/天的剂量给予雄性和雌性大鼠泊马度胺。妊娠第 13 天的子宫检查显示，所有剂量水平下，存活胚胎的平均数量均减少，着床后胚胎丢失率均增加。泊马度胺在细菌和哺乳动物突变Ames试验中均未显示致突变性，且在给予大鼠高达2000 mg/kg/天的剂量后，未诱导其骨髓多染性红细胞形成微核。

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肝毒性
服用泊马度胺的患者中，1%至2%会出现血清酶升高，且剂量越高，发生率越高。这些酶异常通常较轻且具有自限性，很少需要停药。此外，泊马度胺还与罕见的临床表现明显的急性肝损伤病例有关，这些肝损伤可能很严重，并有报道称可导致急性肝衰竭死亡。然而，此类病例的报道很少，泊马度胺引起的典型肝损伤的临床特征、病程和预后尚未明确。沙利度胺和来那度胺均与临床上明显的急性肝损伤病例有关，其临床表现和病程可能与泊马度胺引起的肝损伤相似。沙利度胺相关肝损伤的潜伏期通常在开始服用抗肿瘤药物后1至6周内。临床表现差异很大，可表现为肝细胞性或胆汁淤积性。已有沙利度胺和来那度胺引起急性肝衰竭以及伴有快速显著胆汁淤积和肝功能衰竭的胆管消失综合征的病例报道。免疫过敏反应可能较为突出，史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症（伴或不伴肝损伤）的病例也与沙利度胺及其衍生物的治疗有关。大多数情况下，停药后损伤会迅速消退。使用沙利度胺及其衍生物时，建议每月进行肝功能检查，早期停药可能对预防严重甚至致命的后果至关重要。
泊马度胺及其沙利度胺衍生物还与自体或异基因造血干细胞移植（HSCT）以及肝脏、肾脏和心脏移植后移植物抗宿主病（GVHD）风险增加有关。来那度胺、泊马度胺和沙利度胺之间似乎存在交叉反应，可导致这种并发症。治疗通常需要停用抗肿瘤药物，并使用大剂量皮质类固醇和他克莫司或西罗莫司进行治疗。此外，肝脏移植物抗宿主病有时可表现为急性肝炎，其症状类似于肝细胞药物性肝损伤。接受沙利度胺、来那度胺和泊马度胺治疗的患者曾有乙型肝炎病毒再激活的报道，但通常仅发生在造血干细胞移植（HSCT）后，且这些药物在引起再激活中的作用尚不明确。事实上，在对大量接受多发性骨髓瘤治疗的患者进行的研究中发现，乙型肝炎病毒再激活的主要危险因素是造血干细胞移植，而非所使用的特定抗肿瘤药物。事实上，来那度胺治疗与造血干细胞移植（HSCT）患者的复发风险降低相关（尽管地塞米松、沙利度胺和硼替佐米没有这种效果），这可能是由于来那度胺通常引起的免疫增强作用。
可能性评分：D（可能导致临床上明显的肝损伤）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于哺乳期使用泊马度胺的信息。制造商建议在泊马度胺治疗期间停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
蛋白结合率为12-44%。与浓度无关。

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相互作用
泊马度胺是外排转运蛋白P-糖蛋白（P-gp）的底物；该转运蛋白的强效抑制剂或诱导剂可能会改变泊马度胺的暴露量。应避免泊马度胺与强效P-gp抑制剂或诱导剂合用。
泊马度胺的代谢主要由细胞色素P-450 (CYP) 同工酶1A2和3A4介导。泊马度胺与强效CYP1A2或CYP3A抑制剂（例如酮康唑）合用可能会增加泊马度胺的暴露量，因此应避免。相反，泊马度胺与强效CYP1A2诱导剂（例如吸烟）或CYP3A诱导剂（例如利福平）合用可能会降低泊马度胺的暴露量，因此也应避免。在多发性骨髓瘤患者中，当弱效CYP3A诱导剂地塞米松（每日一次，20-40 mg）与泊马度胺（每日一次，4 mg）联合用药时，泊马度胺的药代动力学未发生改变。泊马度胺在体外不抑制或诱导CYP同工酶。
沙利度胺和免疫调节药物来那度胺对血液系统恶性肿瘤具有治疗活性。普遍表达的E3连接酶蛋白cereblon (CRBN)已被确定为沙利度胺的主要致畸靶点。我们的研究表明，沙利度胺、来那度胺和另一种免疫调节药物泊马度胺均能与内源性CRBN和重组CRBN-DNA损伤结合蛋白-1 (DDB1)复合物结合。 CRBN介导来那度胺和泊马度胺在骨髓瘤细胞中的抗增殖活性，以及来那度胺和泊马度胺诱导的T细胞细胞因子产生。来那度胺和泊马度胺抑制表达沙利度胺结合能力正常的野生型CRBN的HEK293T细胞中CRBN的自泛素化，但对沙利度胺结合缺陷型CRBN(YW/AA)无此作用。在KMS12骨髓瘤细胞中过表达CRBN野生型蛋白（而非CRBN(YW/AA)突变蛋白）可增强泊马度胺介导的c-myc和IRF4表达降低以及p21(WAF-1)表达升高。在H929骨髓瘤细胞系中，长期选择来那度胺耐药性伴随着CRBN的减少；而在对泊马度胺和来那度胺均耐药的DF15R骨髓瘤细胞中，CRBN蛋白则无法检测到。我们的生物物理、生物化学和基因沉默研究表明，CRBN是来那度胺和泊马度胺的邻近且具有重要治疗意义的分子靶点。
对于来那度胺和硼替佐米治疗无效的复发/难治性多发性骨髓瘤患者，泊马度胺提供了一种新的治疗选择。目前对泊马度胺潜在的药物相互作用（DDI）知之甚少；由于泊马度胺的清除途径包括水解和细胞色素P450（CYP450）介导的羟基化，因此我们在体外和临床研究中探讨了可能通过CYP450和药物转运蛋白发生的药物相互作用。体外实验表明，泊马度胺既不是CYP450的诱导剂也不是抑制剂，也不抑制P-糖蛋白（P-gp）、BCRP、OAT1、OAT3、OCT2、OATP1B1和OATP1B3等转运蛋白。泊马度胺的氧化代谢主要由CYP1A2和CYP3A4介导，且泊马度胺是P-gp的底物。在健康男性中，口服（4 mg）泊马度胺与酮康唑（CYP3A/P-gp抑制剂）或卡马西平（CYP3A/P-gp诱导剂）合用，未导致泊马度胺暴露量发生具有临床意义的变化。在酮康唑存在的情况下，泊马度胺与氟伏沙明（CYP1A2抑制剂）合用，使泊马度胺暴露量大约增加一倍。泊马度胺似乎具有较低的临床相关药物相互作用风险，不太可能影响其他药物的临床暴露量。除非出于医疗需要，否则应避免与强效CYP1A2抑制剂合用。如果与强效CYP1A2抑制剂和强效CYP3A/P-gp抑制剂合用，泊马度胺剂量应减少50%。

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在接受泊马度胺（50 mg/kg，口服，21天）治疗的SCID小鼠中：未观察到明显的体重减轻（赋形剂组与药物组：约20 g vs. 约19.2 g）或死亡；血清 ALT（~45 U/L vs. ~47 U/L）、AST（~60 U/L vs. ~62 U/L）和 BUN（~18 mg/dL vs. ~19 mg/dL）均在正常范围内[2]
；- 在接受泊马度胺（30 mg/kg，口服，直至终点）治疗的 BALB/c 裸鼠中：未出现神经毒性迹象（例如，共济失调、活动减少）或器官损伤（脑、肝、肾的 H&E 染色未显示病理变化）[4]
；

[1]. Molecular mechanism of action of the immune-modulatory drugs, thalidomide, lenalidomide and pomalidomide in multiple myeloma. Leuk Lymphoma. 2013 Apr;54(4):683-7.

[2]. Immunomodulatory drug CC-5013 or CC-4047 and rituximab enhance antitumor activity in a severe combined immunodeficient mouse lymphoma model. Clin Cancer Res. 2005 Aug 15;11(16):5984-92.

[3]. Enhancement of cytokine production and AP-1 transcriptional activity in T cells by thalidomide-related immunomodulatory drugs. J Pharmacol Exp Ther. 2003 Jun;305(3):1222-32.

[4]. Pomalidomide shows significant therapeutic activity against CNS lymphoma with a major impact on the tumor microenvironment in murine models. PLoS One. 2013 Aug 5;8(8):e71754.

[5]. Hijacking the E3 Ubiquitin Ligase Cereblon to Efficiently Target BRD4. Chem Biol. 2015 Jun 18;22(6):755-63.

[6]. Tumour necrosis factor-α inhibits hepatic lipid deposition through GSK-3β/β-catenin signaling in juvenile turbot (Scophthalmus maximus L.). Gen Comp Endocrinol. 2016 Mar 1;228:1-8.

治疗用途
血管生成抑制剂；免疫因素
泊马度胺适用于接受过至少两种既往治疗（包括来那度胺和硼替佐米）且在最后一次治疗结束后60天内出现疾病进展的多发性骨髓瘤患者。该药的批准基于缓解率。临床获益（例如生存期或症状的改善）尚未得到证实。/美国产品标签包含/
治疗探索：泊马度胺/影响/胎儿血红蛋白 (HbF) 的调节，使其成为治疗非恶性血液系统疾病（例如镰状细胞病 (SCD) 和β-地中海贫血）的潜在治疗药物。体外研究表明，泊马度胺比目前唯一获批用于治疗SCD的羟基脲 (HU) 更能有效地诱导HbF。泊马度胺可增加指导HbF生成的基因表达，以及红系分化过程中γ-珠蛋白和ε-珠蛋白基因的转录和表达。在镰状细胞贫血症（SCD）的体内基因敲除转基因小鼠模型中，泊马度胺（10 mg/kg；每周5次，共8周）刺激红细胞生成，表现为骨髓增生和髓外造血增加，网织红细胞数量有升高趋势，红细胞（RBC）数量显著升高。泊马度胺显著增加HbF表达，并有γ-珠蛋白链A水平升高的趋势。泊马度胺应答率（定义为HbF和γ-珠蛋白链A水平超过对照组最大值的动物百分比）分别达到67%和78%。在有效应答者中，泊马度胺使HbF水平升高近2倍，γ-珠蛋白链A水平的升高也显著，与已获批准的HbF诱导剂羟基脲（HU）相似。

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药物警告
/黑框警告/ 警告：胚胎-胎儿毒性。胚胎-胎儿毒性：泊马度胺禁用于妊娠期。泊马度胺是沙利度胺类似物。沙利度胺是一种已知的人类致畸剂，可导致严重的出生缺陷或胚胎-胎儿死亡。育龄女性在开始泊马度胺治疗前，应进行两次妊娠试验，结果均为阴性。育龄女性在泊马度胺治疗期间及停药后4周内，必须采取两种避孕措施或持续禁欲。泊马度胺仅通过名为“泊马度胺风险评估和缓解策略 (Pomalyst REMS)”的限制性分发计划提供。
/黑框警告/ 警告：静脉血栓栓塞。接受泊马度胺治疗的多发性骨髓瘤患者可能会发生深静脉血栓形成 (DVT) 和肺栓塞 (PE)。临床试验中采用了预防性抗血栓措施。在评估患者的潜在风险因素后，应考虑采取预防措施。
血清转氨酶（ALT 和 AST）浓度超过正常值上限 (ULN) 3 倍且胆红素浓度超过 2 mg/dL 的患者应避免使用泊马度胺。血清肌酐浓度超过 3 mg/dL 的患者也应避免使用泊马度胺。尚未确定泊马度胺在这些患者中的安全性和有效性。
泊马度胺可能导致胎儿毒性；泊马度胺是沙利度胺的结构类似物，沙利度胺是一种已知的人类致畸剂。在动物实验中，已经证实泊马度胺具有致畸作用和其他胎儿毒性作用（例如，肌肉骨骼异常和畸形；内脏器官缺失，包括膀胱和甲状腺；内脏器官系统缺陷，包括心血管、呼吸、肾脏、肝脏和中枢神经系统异常；胎儿吸收增加）。因此，孕妇禁用泊马度胺。
有关泊马度胺的更多药物警告（完整）数据（共 21 条），请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
泊马度胺的效力比沙利度胺强 100 倍，比来那度胺强 10 倍。

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泊马度胺是沙利度胺类似物，具有增强的免疫调节和抗癌活性，主要用于血液系统恶性肿瘤（多发性骨髓瘤、淋巴瘤）的临床前研究[1]
;- 泊马度胺发挥双重作用：对肿瘤细胞的直接细胞毒性（通过 CRBN 介导的靶点降解）和免疫激活（通过增强 T 细胞细胞因子产生和 T 细胞浸润到肿瘤中）[1][4]
;- 泊马度胺具有血脑屏障穿透潜力，小鼠治疗效果已证实了这一点。中枢神经系统淋巴瘤模型，提示其对中枢神经系统局部血液肿瘤的实用性[4]
；- 指定文献中未提及泊马度胺的FDA批准或临床试验数据（截至发表日期）[1][2][3][4][5][6]
；- 文献[6]侧重于大菱鲆的TNF-α和肝脏脂质代谢，与泊马度胺无关[6]
。

C13H11N3O4

273.24

273.074

C, 57.14; H, 4.06; N, 15.38; O, 23.42

19171-19-8

Pomalidomide-d3;2093128-28-8;Pomalidomide-d5;1377838-49-7;Pomalidomide-d4;1416575-78-4

134780

white solid powder

1.6±0.1 g/cm3

582.9±45.0 °C at 760 mmHg

318.5 - 320.5°

306.3±28.7 °C

0.0±1.6 mmHg at 25°C

1.691

-0.74

109.57

2

5

1

20

504

0

O=C1C([H])(C([H])([H])C([H])([H])C(N1[H])=O)N1C(C2C([H])=C([H])C([H])=C(C=2C1=O)N([H])[H])=O

UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C13H11N3O4/c14-7-3-1-2-6-10(7)13(20)16(12(6)19)8-4-5-9(17)15-11(8)18/h1-3,8H,4-5,14H2,(H,15,17,18)

4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione

CC4047; CC-4047; CC 4047; Pomalidomide. Brand name: Pomalyst

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.15 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.15 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: 1% DMSO +30% polyethylene glycol+1% Tween 80 : 15mg/mL

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配方 4 中的溶解度: 10 mg/mL (36.60 mM) in 0.5% CMC-Na 0.5% Tween-80 (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。