| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Dual pan-class I PI3K and mTOR kinase inhibitor. (Kd for PI3Kα = 0.84 nM, mTOR = 0.33 nM; Ki for PI3Kα = 11.1 nM, mTOR = 7.4 nM). [2]
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|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
PQR-530 是一种强效口服双泛 PI3K/mTORC1/2 抑制剂，具有抗肿瘤作用，可穿透大脑。 PQR-530 可抑制 mTOR 复合物 C1/2 和所有 PI3K 亚型，具有强大的效力和选择性。 PQR-530 的 IC50 值为 0.07 µM，可抑制 A2058 黑色素瘤细胞中核糖体蛋白 S6（pS6、pSer235/236）和蛋白激酶 B（PKB、pSer473）的磷酸化。 PQR-530 的平均 GI50 为 426 nM，对 44 种癌细胞系的发展具有抑制功效[1]。
PQR530在A2058黑色素瘤细胞中有效抑制细胞PI3K/mTOR信号传导，对PKB/Akt（Ser473）磷酸化的IC50为62.2 nM，对核糖体蛋白S6（Ser235/236）磷酸化的IC50为61.9 nM。[2] 在66个癌细胞系组成的面板中，PQR530的平均半数生长抑制浓度（GI50）为0.43 µM。该化合物主要起细胞抑制作用，仅在约10%的细胞系中，在远高于GI50的浓度下观察到细胞毒性（LD50）。[2] PQR530和双重PI3K/mTOR抑制剂GDC-0980 (3) 在44个肿瘤细胞系中的细胞敏感性谱显示出良好的整体相关性。[2] 与泛PI3K抑制剂PQR309 (5) 相比，PQR530在细胞系生长抑制中显示出更高的效力（平均GI50和IC50低2.5至3倍），这归因于其增强的mTOR抑制能力。[2] 在A2058和SKOV3细胞中，PQR530有效抑制了下游靶标（包括PKB/Akt、GSK3β、p70S6K和S6）的磷酸化，证实了其对两条通路的双重阻断作用。[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在BALB/c裸鼠的OVCAR-3人卵巢癌异种移植模型中，从接种后第17天开始，每日口服PQR530（25 mg/kg，每日一次）与溶媒对照组相比，显著抑制了肿瘤生长。治疗组未观察到明显的体重下降。[2]
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| 酶活实验 |
使用时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）法测定化合物对PI3Kα和mTOR的结合亲和力（Ki）。对于PI3Kα，使用带有His标签的重组蛋白、生物素化的抗His抗体和铕标记的链霉亲和素。示踪剂是AlexaFluor647标记的激酶示踪剂。测定缓冲液包含HEPES、MgCl2、EGTA和去污剂。[2]
对于mTOR，使用截短的GST融合蛋白和铕标记的抗GST抗体。测定缓冲液包含HEPES、MgCl2、EGTA和Pluronic F-127。通过剂量反应曲线计算抑制剂Ki值。[2] 使用商业激酶结合谱（KINOMEScan）评估对广泛激酶的选择性谱。在单一浓度（10 µM）下或通过剂量反应测试化合物以确定结合常数。根据活性降低至对照组35%或10%以下的激酶比例计算选择性评分S(35)和S(10)。[2] |
| 细胞实验 |
使用细胞内部Western（In-Cell Western）法分析抑制PI3K/mTOR信号传导的细胞效力。将细胞（如A2058、SKOV3）接种于96孔板中，用抑制剂处理1小时，然后固定。使用特异性一抗检测PKB/Akt（Ser473）和核糖体S6（Ser235/236）的磷酸化。使用小鼠抗α-微管蛋白抗体检测细胞微管蛋白作为内参。使用荧光二抗，并通过红外成像扫描仪定量信号。将剩余的磷酸化底物信号百分比相对于微管蛋白进行归一化。[2]
细胞增殖实验通过在处理前24小时将细胞接种于96孔板中进行。以指定浓度添加抑制剂处理72小时。然后固定细胞，用Hoechst 33324染色，并使用高内涵成像系统计数细胞核。绘制剂量反应曲线以计算GI50和LD50值。[2] 对于更大的细胞系面板（66个癌细胞系），将细胞暴露于PQR530的系列稀释液中72小时，并使用基于发光的测定法评估细胞活力。通过对剂量反应数据进行非线性回归拟合计算GI50和LD50值。[2] |
| 动物实验 |
在雄性C57BL/6J小鼠中进行药代动力学研究时，首先将PQR530溶解于DMSO中，然后加入羟丙基-β-环糊精水溶液配制成最终给药溶液。单次口服50 mg/kg剂量。在不同时间点采集血浆、脑组织和股肌组织。采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）定量药物浓度。计算药代动力学参数（Cmax、Tmax、t1/2、AUC、Cl）。[2] 在OVCAR-3异种移植瘤疗效研究中，将肿瘤细胞皮下接种于雌性BALB/c裸鼠。当平均肿瘤体积达到约157 mm³（第17天）时，将小鼠随机分组。治疗组每日口服一次PQR530（25 mg/kg），对照组给予赋形剂。每周多次监测体重和肿瘤大小（使用游标卡尺测量），并计算肿瘤体积。研究于第45天结束，切除的肿瘤进行称重。[2]
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| 药代性质 (ADME/PK) |
PQR530 在人、大鼠、犬和小鼠的肝微粒体中体外代谢稳定性高，30 分钟后仍有 >73% 的化合物残留。[2] 在同种动物的肝细胞培养物中，其固有清除率较低，半衰期为 142 至 250 分钟。在人肝细胞中的半衰期约为 4.2 小时。[2] 在雄性 C57BL/6J 小鼠中，单次口服 50 mg/kg 后，PQR530 显示出良好的口服生物利用度。血浆、脑和肌肉中的最大浓度 (Cmax) 均在 0.5 小时 (Tmax) 达到。血浆半衰期 (t1/2) 约为 4.7 小时。[2] 脑渗透性极佳，脑组织浓度高于血浆浓度（基于 Cmax 和 AUC 的脑/血浆分布比约为 1.67）。 [2]
渗透性试验（PAMPA、MDCK）表明该化合物具有快速被动扩散能力。该化合物并非P-糖蛋白转运的底物。[2] 脑组织结合试验中，该化合物的游离分数（fu）约为8%。[2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在浓度为 10 µM 的广泛脱靶效应分析（CEREP BioPrint）中，PQR530 对受体、通道、转运蛋白和酶的竞争作用非常弱，表明其安全性良好。[2]
在大鼠和犬中进行的初步毒性研究确定了未观察到不良反应剂量 (NOAEL)。在 Wistar 大鼠中，雄性 NOAEL 为 1 mg/kg/天，雌性为 0.5 mg/kg/天。在比格犬中，雄性 NOAEL 为 1 mg/kg/天，雌性为 3 mg/kg/天。[2] 观察到的副作用与作用机制（PI3K/mTOR 抑制）一致，包括给药后小鼠血浆葡萄糖和胰岛素水平的短暂升高。[2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
PQR530 是一种可穿透血脑屏障的 ATP 竞争性双重抑制剂，其开发基于 PQR309 的构效关系 (SAR) 研究。它包含一个 (S)-3-甲基吗啉基团和一个 4-二氟甲基吡啶部分，这有助于提高其对 mTOR 的亲和力，并使其具有更优异的理化性质，从而有利于穿透血脑屏障。[2]
通过分子建模和 X 射线晶体衍射（PDB ID：6OAC）阐明了其结合模式，证实了其与 PI3Kα 的 ATP 结合口袋的相互作用。[2] 该化合物被认为是一种肿瘤治疗的临床候选药物，尤其适用于那些需要穿透血脑屏障的癌症。[2] |
| 分子式 |
C18H23F2N7O2
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|---|---|
| 分子量 |
407.417729616165
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| 精确质量 |
407.188
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| CAS号 |
1927857-61-1
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| PubChem CID |
121334433
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| 密度 |
1.338±0.06 g/cm3
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| LogP |
1.4
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| tPSA |
103
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
11
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
528
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C[C@H]1COCCN1C2=NC(=NC(=N2)N3CCOCC3)C4=CN=C(C=C4C(F)F)N
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| InChi Key |
SYKBZXMKAPICSO-NSHDSACASA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H23F2N7O2/c1-11-10-29-7-4-27(11)18-24-16(13-9-22-14(21)8-12(13)15(19)20)23-17(25-18)26-2-5-28-6-3-26/h8-9,11,15H,2-7,10H2,1H3,(H2,21,22)/t11-/m0/s1
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| 化学名 |
(S)-4-(difluoromethyl)-5-(4-(3-methylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)pyridin-2-amine
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| 别名 |
PQR-530; PQR-0530; PQR 530; PQR 0530; PQR530; PQR0530
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~33.33 mg/mL (~81.81 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (6.14 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.14 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.14 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4545 mL | 12.2723 mL | 24.5447 mL | |
| 5 mM | 0.4909 mL | 2.4545 mL | 4.9089 mL | |
| 10 mM | 0.2454 mL | 1.2272 mL | 2.4545 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Bamirastine
戊双氟酚
PROTAC-PEG3-Amino
MT-3014
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COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
