| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Sigma-1 receptor (S1R) (Ki = 70-80 nM) [1]
- Dopamine D2 receptor (D2R) (low-affinity antagonist, affinity ~100x lower than for S1R) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
多巴胺（DA）稳定剂普利多匹啶具有作为亨廷顿病（HD）患者神经保护性神经调节剂的潜力。为了评估普利多匹啶的神经保护效果并研究其潜在的分子通路，我们检测了普利多匹啶是否能够预防细胞死亡并最终激活促进细胞存活的靶点。在表达天然水平突变型亨廷顿蛋白（Htt）的永生化纹状体敲入细胞（STHdh111/111）中，给予最有效剂量的普利多匹啶（150 μM）可显著降低细胞凋亡，并显著改善促存活激酶ERK的磷酸化状态[2]。在B104大鼠神经母细胞瘤细胞中，与未处理的对照细胞相比，普利多匹啶处理（100 nM和1 μM）可增强脑源性神经营养因子（BDNF）蛋白的分泌。与 S1R 拮抗剂 NE100 (1 μM) 共同处理可消除这种效应，表明 BDNF 分泌的增加依赖于 S1R。[1]
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| 体内研究 (In Vivo) |
已知普利替啶是一种低亲和力的D2受体拮抗剂。普利替啶与内质网σ1受体（S1R）的结合可能是其作用机制。为了验证S1R激活上调BDNF通路这一理论，我们给SD大鼠给予低剂量（0.3–60 mg/kg）的普利替啶，并采用qPCR检测了7个选定的BDNF通路基因的表达。体内PET成像结果显示，分别给予3 mg/kg和15 mg/kg剂量普利替啶的大鼠，其S1R受体占有率分别为57±2%和85±2%，但均未观察到D2R受体占有率。D2R受体占有率仅在60 mg/kg剂量下显著升高（44-66%）。本PET研究支持以下结论：15 mg/kg普利多匹啶治疗大鼠后基因表达上调是由于S1R特异性激活所致。S1R在30 mg/kg剂量下达到饱和，D2R的部分/低占有率在22%至33%之间（假设呈线性关系）。事实上，qPCR研究显示，CDNK1A和CEBPB的表达在15 mg/kg剂量下增加，而EGR2、HOMER1A、KLF5和ARC的表达在15 mg/kg低剂量下上调。EGR1的表达在3 mg/kg剂量下也显著上调。CEBPB在3 mg/kg剂量下显著增加，但在30 mg/kg低剂量下未见显著增加[1]。为了进一步验证普利多匹啶对亨廷顿病运动表型的有利作用，并阐明普利多匹啶是否也具有神经保护作用，研究人员在R6/2小鼠中开展了临床前研究。在R6/2小鼠中，每日给予最佳剂量5 mg/kg的普利多匹啶，可避免急性及常见的进行性运动功能恶化，并显著保留运动功能。小鼠持续受益于普利多匹啶约4周，之后其在水平梯子运动和旷场实验中的表现略有下降。此外，Kaplan-Meier生存曲线分析显示，普利多匹啶显著延长了小鼠的寿命[2]。在Sprague Dawley大鼠中，连续10天口服普利多匹啶（60 mg/kg）后，纹状体全基因组表达谱分析显示，脑源性神经营养因子（BDNF）通路显著上调（P = 1.73E-10）。关键的BDNF诱导上调基因包括EGR2、FOS、EGR1、ARC、KLF5、CDKN1A、HOMER1A和CEBPB，这些基因的表达已通过qPCR验证。[1] - 大鼠服用普利多匹啶后，PI3K/AKT通路上调（P = 0.004），包括NR4A1和PIK3R2等基因。[1] - 普利多匹啶治疗后，与D1多巴胺受体（D1R）通路相关的基因表达上调（P = 0.001），包括CEBPB、EGR1、EGR2、EGR4、FOS、KLF5、NAB2、NR4A3、REM2和PER1。 [1]
- 普利多匹啶治疗显著增强了糖皮质激素受体 (GR) 反应通路（上调基因的 P < 0.001），模拟了地塞米松的作用。上调基因包括 SGK1、NFKBIA、DDIT4、PDK4、DUSP1 和 TIPARP，其中一些基因已通过 qPCR 验证。[1] - 与野生型对照组相比，在 Q175 敲入 (KI) 亨廷顿病 (HD) 小鼠模型纹状体中，许多在大鼠中被 普利多匹啶 上调的基因均下调。这包括 19 个来自 BDNF 通路前沿的基因，以及 PI3K/AKT、D1R 和 GR 通路基因，例如 NR4A1、PIK3R2、CDKN1A、REM2、PER1、TIPARP 和 DUSP1。 [1] - 在一项为期5天的大鼠剂量范围研究中，qPCR分析证实，普利多匹啶（剂量包括60 mg/kg）上调了纹状体中HOMER1A、EGR2、KLF5、CEBPB、NR4A1、SGK1、NFKBIA、DUSP1、PDK4、ARC、EGR1、CDKN1A和DDIT4的表达。[1] |
| 细胞实验 |
BDNF分泌检测（原位ELISA）：将B104大鼠神经母细胞瘤细胞以60,000个细胞/孔的密度接种于预先包被抗BDNF单克隆抗体的96孔板中。细胞贴壁1.5小时后，洗脱2小时，然后在含有Pridopidine（100 nM或1 μM）、对照培养基或S1R激动剂SA4503（1 μM）的无血清DMEM培养基中培养5天，并分别加入或不加入S1R拮抗剂NE100（1 μM）。5天后，洗涤细胞，并与多克隆抗人BDNF抗体孵育过夜。使用抗IgG-辣根过氧化物酶三抗和显色底物（TMB）检测结合的抗体。在450 nm处测量吸光度，并根据标准曲线定量BDNF浓度。 [1]
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| 动物实验 |
为期10天的基因表达研究：雄性Sprague Dawley大鼠（每组n=6）每日灌胃给予溶于无菌ddH₂O的Pridopidine HCl（60 mg/kg）或溶剂（无菌ddH₂O），连续10天。第10天，末次给药后90分钟，取出脑组织。提取左侧半球纹状体，置于RNAlater溶液中保存，用于RNA提取和后续基因表达分析（微阵列和qPCR）。选择该剂量是因为其能持续有效地降低多动症大鼠的运动活性。 [1]
- **5天剂量范围研究：**雄性Sprague Dawley大鼠被分为6组（每组n=10），连续5天每日灌胃给予普利多匹啶，剂量分别为0.3、3、15、30、60 mg/kg或溶剂对照。第5天，末次给药后90分钟，取出脑组织，并对纹状体组织进行qPCR分析，以确认基因表达变化。[1] 10天基因表达研究：雄性Sprague Dawley大鼠（每组n=6）连续10天每日灌胃给予普利多匹啶盐酸盐（60 mg/kg，溶于无菌双蒸水）或溶剂对照（无菌双蒸水）。第10天，末次给药后90分钟，取出脑组织。提取左侧半球纹状体，置于RNAlater溶液中保存，用于RNA提取和后续基因表达分析（微阵列和qPCR）。选择该剂量是因为它能持续有效地降低多动症大鼠的运动活性。[1] - 5天剂量范围研究：将雄性Sprague Dawley大鼠分为6组（每组n=10），连续5天每日灌胃给予Pridopidine，剂量分别为0.3、3、15、30、60 mg/kg或溶剂对照。第5天，末次给药后90分钟，取出脑组织，并对纹状体组织进行qPCR分析，以确认基因表达变化。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在为期 21 天的重复给药口服毒性研究中，对 Sprague Dawley 大鼠进行了 60 mg/kg 剂量 普利多匹啶 的非临床安全性评估。第 21 天时，普利多匹啶 的血浆暴露水平低于与中枢神经系统副作用相关的水平，因此被认为是安全的。[1]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
ACR-16目前正由NeuroSearch公司进行研究。ACR-16已在亨廷顿病患者的II期多中心随机安慰剂对照试验中成功完成研究，目前正在进行三项针对亨廷顿病、帕金森病和精神分裂症患者的Ib期研究。ACR-16是一种多巴胺稳定剂。ACR-16也在针对其他精神和神经系统疾病进行研究。普利多匹啶已进入亨廷顿病治疗的临床试验阶段。 [hr>药物适应症
已研究用于治疗亨廷顿病、精神分裂症和分裂情感性障碍。] [hr>作用机制 ACR-16 属于一类新型药物，其特征是多巴胺能稳定剂，这类药物是中枢活性化合物，可根据多巴胺能活性的初始水平增强或拮抗大脑中的多巴胺能效应。ACR-16 通过“调节”纹状体和其他脑区中这种神经递质的多种功能发挥作用。因此，它们可以稳定由神经系统和精神疾病引起的行为和运动障碍。它们在病理状态下发挥作用，而不会损害正常的思维过程或运动功能。 普利多匹啶是一种小分子，最初被描述为多巴胺稳定剂，作为多巴胺 D2 受体的低亲和力拮抗剂发挥作用。然而，其对σ-1受体（S1R，Ki 70-80 nM）的高亲和力目前被认为是其作用机制的核心组成部分。[1] - 在亨廷顿病（HD）的临床试验（MermaiHD和HART）中，普利多匹啶（Pridopidine）虽然未达到主要终点，但在统一亨廷顿病评定量表总运动评分（TMS）这一次要终点方面显示出显著改善。[1] - 该研究采用无偏倚的全基因组方法，揭示了普利多匹啶能够上调大鼠纹状体中的多种神经保护通路，包括脑源性神经营养因子（BDNF）、PI3K/AKT、D1R和糖皮质激素受体信号通路。已知这些通路在亨廷顿病等神经退行性疾病中存在功能障碍。研究表明，BDNF通路的上调依赖于S1R。 [1] - 普利多匹定上调的基因和通路在亨廷顿病Q175 KI小鼠模型中显著反向表达，表明普利多匹定除了缓解症状外，可能还具有神经保护作用。[1] |
| 分子式 |
C14H20FNO2S
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|---|---|
| 分子量 |
285.3774
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| 精确质量 |
281.145
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| CAS号 |
346688-38-8
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| PubChem CID |
9795739
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.093g/cm3
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| 沸点 |
434.205ºC at 760 mmHg
|
| 熔点 |
73-75ºC
|
| 闪点 |
216.4ºC
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| 折射率 |
1.526
|
| LogP |
3.698
|
| tPSA |
45.76
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
19
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| 分子复杂度/Complexity |
366
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
S(C([H])([H])[H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1[H])C1([H])C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C1([H])[H])(=O)=O
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| InChi Key |
YGKUEOZJFIXDGI-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C15H23NO2S/c1-3-9-16-10-7-13(8-11-16)14-5-4-6-15(12-14)19(2,17)18/h4-6,12-13H,3,7-11H2,1-2H3
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| 化学名 |
4-(3-methylsulfonylphenyl)-1-propylpiperidine
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| 别名 |
ACR16 ACR-16 ACR 16 ACR16 compound PridopidineFR-310826 FR 310826 FR310826
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~355.35 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.88 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.88 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.88 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.5041 mL | 17.5205 mL | 35.0410 mL | |
| 5 mM | 0.7008 mL | 3.5041 mL | 7.0082 mL | |
| 10 mM | 0.3504 mL | 1.7520 mL | 3.5041 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT06069934 | AVAILABLE | Drug: Pridopidine | Amyotrophic Lateral Sclerosis | Prilenia | ||
| NCT04615923 | COMPLETEDWITH RESULTS | Drug: Pridopidine Drug: Matching Placebo |
Amyotrophic Lateral Sclerosis | Merit E. Cudkowicz, MD | 2020-12-18 | Phase 2 Phase 3 |
| NCT02494778 | TERMINATEDWITH RESULTS | Drug: Pridopidine | Huntington's Disease | Prilenia | 2015-09-24 | Phase 2 |
| NCT01306929 | COMPLETEDWITH RESULTS | Drug: pridopidine | Huntington Disease | Prilenia | 2011-03-24 | Phase 2 |
| NCT04556656 | ACTIVE, NOT RECRUITING | Drug: Pridopidine Drug: Placebo |
Huntington Disease | Prilenia | 2020-10-16 | Phase 3 |
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