| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
AMPK
AMP-activated protein kinase (AMPK) activator [1] O-304 sodium targets AMP-activated protein kinase (AMPK), a heterotrimeric serine/threonine protein kinase that functions as a cellular energy sensor. AMPK is activated in response to increases in cellular AMP/ATP ratio and plays a central role in regulating glucose and lipid metabolism, mitochondrial biogenesis, and autophagy. O-304 sodium acts as a pan-AMPK activator, meaning it activates all three AMPK subunit isoforms (α1, α2, β1, β2, γ1, γ2, γ3). Unlike AMP-mimetic activators, O-304 sodium increases AMPK activity by inhibiting the dephosphorylation of Thr172 on the AMPK α-subunit, thus maintaining the kinase in its phosphorylated and active state. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，O-304钠能够激活多种细胞类型中的AMPK，包括人前脂肪细胞、肝细胞和骨骼肌细胞。O-304钠处理可导致培养细胞中AMPK在Thr172位点的磷酸化水平升高，脂肪酸氧化增强，葡萄糖摄取增加，脂肪生成减少。该化合物抑制pAMPK的去磷酸化，即使在磷酸酶存在的情况下也能维持AMPK的持续激活。在人前脂肪细胞分化实验中，O-304钠能够调节脂肪细胞的成熟和代谢功能。该化合物的体外效力和功效已通过多种基于细胞的代谢指标进行了表征，证实其作用机制为去磷酸化抑制剂，而非直接的AMP模拟物。
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| 体内研究 (In Vivo) |
O-304 钠可促进饮食诱导的间歇性 β 细胞休息，减少 β 细胞前期，并略微增加肌肉。在一项使用二甲双胍的 IIa 期概念验证临床研究中，O-304 钠降低了 2 型糖尿病 (T2D) 患者的胰岛素抵抗模型评估 (HOMA-IR) 和空腹血糖水平 [2]。
在一项纳入 59 名 2 型糖尿病 (T2D) 患者的 IIa 期临床试验中，O304 降低了空腹血糖水平并改善了胰岛素抵抗。 O304 降低了 T2D 患者的全身血压并增加了微血管灌注。 对 I 期和 IIa 期临床试验的事后分析表明，O304 通过血流动力学效应，强效且可逆地降低了服用二甲双胍的 T2D 患者和肥胖非糖尿病受试者的估计肾小球滤过率 (eGFR)。 O304 降低了服用和未服用其他药物的 T2D 患者的 eGFR。同时服用抗高血压ACEI/ARB类药物。[1] 体内研究表明，O-304钠在2型糖尿病和肥胖动物模型中具有良好的代谢作用。口服该化合物可改善饮食诱导的肥胖和糖尿病啮齿动物模型的血糖控制，增强胰岛素敏感性，并降低体重。该化合物的泛AMPK激活特性使其对多种组织产生有益作用，包括肝脏（减少脂肪变性）、骨骼肌（增加葡萄糖摄取）和脂肪组织（增强脂肪分解和褐变）。O-304钠还显示出治疗糖尿病相关心血管并发症的潜力，包括改善内皮功能和减少心脏肥大。 |
| 酶活实验 |
体外酶/受体结合试验通常采用重组AMPK异源三聚体复合物来检测O-304钠的活性，以测量其对AMPK的直接激活和去磷酸化抑制作用。该化合物保护pAMPK免受去磷酸化的能力则在无细胞体系中使用纯化的AMPK和蛋白磷酸酶（例如PP2C）进行评估。AMPK活性通过肽底物和[γ-³²P]ATP进行测定，磷酸化程度则通过闪烁计数或磷酸化特异性抗体进行定量。测定AMPK激活的EC50值和pAMPK去磷酸化抑制的IC50值。针对其他激酶的选择性分析可确保靶标特异性。如果确定了直接结合模式，则可通过表面等离子共振（SPR）或等温滴定量热法（ITC）评估结合亲和力。
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| 细胞实验 |
在包括肝细胞（HepG2）、肌管细胞（C2C12、L6）和脂肪细胞（3T3-L1）在内的代谢细胞系中，进行了O-304钠的体外细胞分析。细胞用递增浓度的O-304钠处理1-24小时，并通过Western blot或ELISA定量检测Thr172位点AMPK的磷酸化水平。下游代谢指标包括葡萄糖摄取（使用2-脱氧葡萄糖摄取测定法）、脂肪酸氧化（使用¹⁴C标记的棕榈酸酯）、乳酸生成和甘油三酯积累。通过qRT-PCR检测AMPK靶基因（例如PGC-1α、ACC、CPT1）的表达变化。监测细胞ATP水平和AMP/ATP比值，以确认AMPK激活的能量感知机制。
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| 动物实验 |
该报告提到在小鼠身上进行了研究，但未提供有关制剂、剂量、频率或给药途径的详细方案。[1]
O-304 钠的体内动物研究是在代谢疾病的啮齿动物模型中进行的，包括高脂饮食诱导的肥胖小鼠、db/db 糖尿病小鼠和 Zucker 糖尿病肥胖大鼠。动物通过灌胃给予不同剂量的 O-304 钠，持续 2-12 周。终点指标包括空腹血糖、葡萄糖耐量试验 (OGTT)、胰岛素耐量试验 (ITT)、糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平、血脂（甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸）和体重。采集组织样本（肝脏、肌肉、脂肪组织）用于组织学、AMPK 磷酸化分析和基因表达分析。心血管终点指标可能包括血压测量、超声心动图和血管反应性研究。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
O-304 钠盐具有良好的口服生物利用度，其药代动力学特性适合每日一次给药。口服后，该化合物被吸收并达到治疗性血浆浓度，且具有适宜的半衰期，可持续激活 AMPK。与游离酸形式相比，钠盐制剂提高了水溶性和口服生物利用度。临床前动物模型已对其代谢稳定性和清除途径进行了表征，结果显示其主要通过肝脏代谢消除。该化合物的组织分布图显示其在包括肝脏、骨骼肌和脂肪组织在内的关键代谢组织中均有吸收，这与其作用机制相符。详细的药代动力学参数（Cmax、Tmax、AUC、t1/2）可从专有研究中获取。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
O-304钠的毒理学评估已在临床前安全性研究中进行，但详细结果尚未在公开文献中完全披露。作为首创的AMPK激活剂，该化合物的安全性评估应包括对标准毒理学终点的评估：啮齿类和非啮齿类动物的急性毒性和重复给药毒性、遗传毒性（Ames试验、微核试验）、心血管安全性（hERG通道、遥测）以及局部耐受性。AMPK激活是代谢疾病的一个经过充分验证的靶点，其靶向作用通常被认为是有益的。然而，理论上，慢性AMPK激活可能会影响细胞生长和增殖，因此需要进行谨慎的长期安全性评估。已发表的临床前研究尚未报告严重不良反应。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
O304被描述为一种小分子直接激活剂，作用于AMPK，并被称为目前唯一在临床开发中的此类化合物。
激活AMPK被认为对糖尿病肾病（DKD）具有潜在的有益效果，包括心肾保护。 O304的代谢和血流动力学效应（降低血糖、胰岛素抵抗、血压、eGFR/高滤过，同时增加微血管灌注）被认为可以转化为对肾功能的长期保护和DKD发生率的降低。 II期临床试验的结果使项目协调者Betagenon AB能够与主要制药公司就潜在的许可协议进行讨论。[1] O-304钠是一种首创的、口服生物利用度高的全AMPK激活剂，通过抑制pAMPK去磷酸化来增加AMPK活性。它在2型糖尿病及相关心血管并发症中显示出治疗潜力。该化合物目前处于前临床或早期临床开发阶段；尚无FDA或EMA的批准报告。其独特的作用机制（去磷酸化抑制）使其与其他AMPK激活剂区分开来。O-304钠代表了一种有前景的代谢疾病治疗方法，具有与现有抗糖尿病疗法联合使用的潜力。 |
| 分子式 |
C16H11CL2N3O2S
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|---|---|
| 分子量 |
380.25
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| 相关CAS号 |
1261289-04-6; O-304
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| 外观&性状 |
Typically exists as solids at room temperature
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
24
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| 分子复杂度/Complexity |
516
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| 别名 |
O-304 sodium; O304 sodium
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 20~30 mg/mL (52.6~78.9 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6298 mL | 13.1492 mL | 26.2985 mL | |
| 5 mM | 0.5260 mL | 2.6298 mL | 5.2597 mL | |
| 10 mM | 0.2630 mL | 1.3149 mL | 2.6298 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Binding, potency, and selectivity of AZD1080. J Neurochem. 2013 May;125(3):446-56 |
AZD1080 reverses MK-801-induced impairments in mouse model of cognition |
Demonstration of peripheral target engagement in rats and in human |
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