| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
GSPT1 (IC50 = 30~300 nM)
GSPT1 (G1 to S phase transition 1), also known as eRF3a, is a eukaryotic translation termination factor. MRT-2359 induces the degradation of GSPT1 by acting as a molecular glue that promotes the interaction between GSPT1 and the E3 ubiquitin ligase substrate receptor, leading to its ubiquitination and subsequent proteasomal degradation. This targeted protein degradation mechanism results in the inhibition of protein synthesis. GSPT1 is a synthetic lethal target in MYC-driven cancers, making MRT-2359 a promising therapeutic strategy for these malignancies. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
MRT-2359 是利用 QuEENTM 发现引擎进行合理设计并优化的，旨在对 MYC 驱动的细胞系（例如高表达 N- 和 L-MYC mRNA 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 和小细胞肺癌 (SCLC) 细胞系）实现显著且优先的抗增殖活性。正如预期，MRT-2359 的活性依赖于 CRBN 和 GSPT1 G-loop 降解子。我们进一步利用诱导系统证明，单独表达 N- 或 L-MYC 足以使最初耐药的 NSCLC 细胞对 MRT-2359 敏感。从机制上讲，RiboSeq 和多聚核糖体谱分析表明，在 N- 或 L-MYC 高表达的细胞系中用 MRT-2359 处理会导致核糖体在终止密码子处停滞，单体核糖体增加，多聚核糖体减少。这些变化表明翻译受到抑制，并通过嘌呤霉素化实验得到了证实。蛋白质组学和RNA测序研究最终证实，N-MYC或L-MYC的总水平显著降低，进而导致MYC靶基因的下调。尽管GSPT1降解显著，但在低N-MYC或L-MYC细胞系中未观察到明显效应，这证实了MRT-2359对MYC驱动的肺癌具有选择性活性。[1] MRT-2359在体外对多种癌细胞系表现出强效的抗增殖活性。其诱导GSPT1降解的IC50值大于30 nM且小于300 nM。在CAL51细胞系中，其DC50（50%降解浓度）为5 nM，Dmax（最大降解率）为100%。它优先靶向MYC驱动的细胞系，包括耐药性非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）细胞。它通过抑制蛋白质翻译诱导细胞凋亡。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在超过80例肺癌患者来源的异种移植模型（PDX）中评估了MRT-2359的抗肿瘤活性。MRT-2359在N-MYC和L-MYC高表达的非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）PDX模型中表现出优先活性，包括多次肿瘤消退，无论每日口服还是间歇给药。在神经内分泌肺癌和淋巴瘤PDX模型中也观察到了类似的抗肿瘤活性[1]。体内实验表明，MRT-2359在临床前模型中具有抗肿瘤活性。它具有口服活性，并显示出抑制肿瘤生长的疗效，包括对标准疗法耐药的肿瘤。其活性在MYC驱动的模型中尤为显著，它通过降解GSPT1并随后抑制蛋白质合成来抑制肿瘤进展。
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| 酶活实验 |
MRT-2359 的体外活性通常采用细胞活力和增殖实验进行评估。将癌细胞系用不同浓度的 MRT-2359 处理 72-120 小时。使用基于 ATP 的发光检测法（例如 CellTiter-Glo）测定细胞活力，以确定半数抑制浓度 (IC50)。通过 Western blot 检测 GSPT1 蛋白水平，确定 DC50（50% 降解浓度），从而确认靶点结合情况。
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| 细胞实验 |
MRT-2359 经过合理设计和优化，可选择性地诱导翻译依赖性细胞凋亡。MRT-2359 促进 CRBN 与 GSPT1 形成复合物，并以 CRBN 和降解子依赖的方式强效诱导 GSPT1 降解。MRT-2359 的高选择性随后通过其在表达不可降解 GSPT1 突变体的细胞中缺乏活性得到证实。尽管 MRT-2359 在所有测试的细胞系中均能降解 GSPT1，但对大量癌细胞系的分析表明，其在 Myc 驱动的细胞系中具有显著且优先的抗增殖活性，例如高表达 N-Myc 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系和高表达 L-Myc 的小细胞肺癌 (SCLC) 细胞系。在Myc驱动的细胞中，GSPT1的降解导致翻译抑制，表现为核糖体整体从多聚核糖体向单体核糖体的转变，进而导致部分蛋白质的减少，这已通过定量蛋白质组学分析证实。特别是，N-Myc或L-Myc蛋白水平降低，因此已知的Myc靶基因在mRNA水平上也下调。尽管GSPT1降解显著，但在低N-Myc细胞系中未观察到明显影响，这证实了我们的GSPT1降解剂在Myc驱动的肺癌中的选择性活性[2]。为了研究其细胞效应，我们用MRT-2359处理癌细胞系，并使用嘌呤霉素掺入或O-炔丙基嘌呤霉素（OPP）标记等技术检测蛋白质合成。通过检测caspase-3/7活性或Annexin V染色来评估细胞凋亡。通过Western blot分析GSPT1及其下游蛋白质翻译抑制标志物（如ATF4）的表达。
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| 动物实验 |
在N-Myc高表达的非小细胞肺癌（NSCLC）异种移植瘤和患者来源异种移植瘤（PDX）中，口服MRT-2359可导致肿瘤内GSPT1完全降解，并伴随N-Myc蛋白水平的降低，最终导致肿瘤消退。相反，MRT-2359在N-Myc低表达的NSCLC模型中活性有限或无活性，进一步证实了Myc驱动的肿瘤对GSPT1降解的选择性敏感性[2]。
在免疫缺陷小鼠中，对体外对MRT-2359敏感的AR-V7阳性细胞系22RV1和神经内分泌前列腺细胞系NCI-H660的异种移植瘤，采用多种MRT-2359给药方案进行治疗，包括连续给药和间歇给药（5天用药/9天停药）。大多数给药方案均导致明显的肿瘤消退。两种模型中的肿瘤在每日一次、每次 10 mg/kg 的 MRT-2359 治疗 4 周后均完全消退，停药后未检测到肿瘤复发。对于不敏感细胞系 PC-3 的异种移植瘤，未观察到明显的体内反应 [3]。 在非小细胞肺癌 (NSCLC) 和小细胞肺癌 (SCLC) 的小鼠异种移植瘤模型中评估了 MRT-2359 的体内疗效。荷瘤小鼠接受不同剂量和给药方案的 MRT-2359 口服治疗。测量肿瘤体积，并在终点时收集肿瘤组织，用于分析 GSPT1 降解、蛋白质合成抑制和细胞凋亡情况。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
MRT-2359 的分子量为 495.38 g/mol，分子式为 C22H17F4N3O6。它是一种口服生物利用度高的小分子药物。其具体的药代动力学参数，例如半衰期和生物利用度，属于专有信息，但与口服小分子药物的典型参数一致。在临床前研究中，该药物被配制成口服制剂。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
MRT-2359的毒理学数据主要来自临床前研究。与所有靶向蛋白降解剂一样，其安全性是研发过程中的关键考量因素。最常见的不良反应预计与其作用机制相关，包括因抑制蛋白质合成而引起的胃肠道和血液毒性。目前正在进行的临床试验正在生成全面的安全性数据。
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| 参考文献 |
[1]. Development of MRT-2359, an orally bioavailable GSPT1 molecular glue degrader, for the treatment of lung cancers with MYC-induced translational addiction[J]. Cancer Research, 2023, 83(7_Supplement): 3449-3449.
[2]. Abstract 3929: Identification of MRT-2359 a potent, selective and orally bioavailable GSPT1-directed molecular glue degrader (MGD) for the treatment of cancers with Myc-induced translational addiction. Cancer Res 15 June 2022; 82 (12_Supplement): 3929. [3]. Abstract 3294: The GSPT1 molecular glue degrader MRT-2359 is active against prostate cancer. Cancer Res 15 March 2024; 84 (6_Supplement): 3294. |
| 其他信息 |
作为一种口服生物利用度高的选择性分子胶降解剂 (MGD)，MRT-2359 靶向翻译终止因子 GSPT1，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，MRT-2359 与 GSPT1 结合，促进其与 E3 泛素连接酶复合物的组成部分 cereblon (CRBN) 的结合，并诱导 CRBN 和降解子介导的 GSPT1 降解。这种降解抑制 L-MYC 和 N-MYC 的水平，破坏 MYC 驱动的蛋白质翻译，减弱 MYC 致癌信号传导，从而抑制 MYC 驱动肿瘤的增殖。GSPT1 是一种含有 G-loop 降解子的蛋白质，对表达 MYC 的癌症中的蛋白质翻译至关重要。MRT-2359 是一种在研药物，目前正在进行临床开发，用于治疗包括 MYC 驱动的非小细胞肺癌 (NSCLC) 和小细胞肺癌 (SCLC) 在内的晚期实体瘤。其独特的GSPT1分子胶降解机制代表了一种靶向癌症蛋白质合成的新方法。临床前研究表明，它在未经治疗和耐药的癌症模型中均有效，凸显了其克服治疗耐药性的潜力。目前尚未获准用于临床。
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| 分子式 |
C22H17F4N3O6
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|---|---|
| 分子量 |
495.380499601364
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| 精确质量 |
495.11
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| 元素分析 |
C, 53.34; H, 3.46; F, 15.34; N, 8.48; O, 19.38
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| CAS号 |
2803881-11-8
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| PubChem CID |
164584214
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| 外观&性状 |
White to off-white solid
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| LogP |
2.5
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| tPSA |
114Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
10
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
35
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| 分子复杂度/Complexity |
856
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C(OCC1C=CC2=C(C=1)C(=O)N(C1CCC(=O)NC1=O)C2)(=O)NC1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1F
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| InChi Key |
HNTGMIGBGVFOBT-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H17F4N3O6/c23-15-4-3-13(35-22(24,25)26)8-16(15)27-21(33)34-10-11-1-2-12-9-29(20(32)14(12)7-11)17-5-6-18(30)28-19(17)31/h1-4,7-8,17H,5-6,9-10H2,(H,27,33)(H,28,30,31)
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| 化学名 |
(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-oxoisoindolin-5-yl)methyl (2-fluoro-5-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamate
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| 别名 |
MRT-2359; GTPL12629; MRT 2359;
MRT-2,359; 2803881-11-8; MRT2,359; [2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-oxo-1H-isoindol-5-yl]methyl N-[2-fluoro-5-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamate; M2R4A9NKZ8; MRT2359
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 100 mg/mL (201.87 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (5.05 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0187 mL | 10.0933 mL | 20.1865 mL | |
| 5 mM | 0.4037 mL | 2.0187 mL | 4.0373 mL | |
| 10 mM | 0.2019 mL | 1.0093 mL | 2.0187 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05546268
Conditions:NSCLC|SCLC|High Grade Neuroendocrine Cancer|DLBCL|L-MYC and N-MYC Amplified Solid Tumors|NSCLC With High or Low L-MYC or N-MYC Expression|HR-positive, HER2-negative Breast Cancer|Prostate CancerInvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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