| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
GSPT1 (IC50 = 30~300 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
使用QuEENTM发现引擎合理设计MRT-2359，并对其进行优化，以在MYC驱动的细胞系（如高表达N-和L-MYC mRNA的非小细胞肺癌癌症（NSCLC）和小细胞肺癌癌症（SCLC）系）中实现深刻和优先的抗增殖活性。与预期一致，MRT-2359的活性取决于CRBN和GSPT1 G-环的降解。我们使用诱导型系统进一步证明，N-或L-MYC的唯一表达足以使最初耐药的NSCLC细胞对MRT-235敏感。从机制上讲，RiboSeq和多聚体分析显示，在N-或L-MYC高细胞系中用MRT-2359处理诱导核糖体在终止密码子处停滞，增加单体并减少多聚体。这些变化表明翻译抑制，并通过纯化试验得到证实。蛋白质组学和RNAseq研究最终证明，N-或L-MYC的总水平显著降低，进而导致MYC靶基因的下调。尽管GSPT1的降解很强，但在低N-或L-MYC系的这些测定中没有观察到显著的效果，证实了MRT-2359在MYC驱动的肺癌中的选择性活性 [1]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
MRT-2359的抗肿瘤活性在>80例肺患者来源的异种移植物（PDX）中进行了评估。MRT-2359在N-和L-MYC高NSCLC和SCLC PDX中表现出优先活性，包括许多肿瘤消退的情况，当每天或间歇性口服给药时。在神经内分泌肺癌癌症和淋巴瘤PDXs中也观察到类似水平的抗肿瘤活性[1]。
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| 细胞实验 |
MRT-2359，其已被合理设计和优化以选择性诱导翻译成瘾细胞的凋亡。MRT-2359促进CRBN和GSPT1之间的复合物形成，并以CRBN和降解依赖的方式有效诱导GSPT1降解。MRT-2359的高选择性随后通过在表达不可降解GSPT1突变体的细胞中缺乏活性来证明。尽管MRT-2359在所有测试的细胞系中降解GSPT1，但在大量癌症细胞系中的图谱显示了Myc驱动的细胞系，如高N-Myc表达的非小细胞肺癌癌症（NSCLC）细胞系和高L-Myc表达小细胞肺癌癌症（SCLC）细胞系中具有深刻和优先的抗增殖活性。在Myc驱动的细胞中，GSPT1的降解导致翻译抑制，表现为从多聚体到单体的整体转变，导致定量蛋白质组学评估的蛋白质亚群的减少。特别是，N-或L-Myc蛋白水平降低，因此已知的Myc靶基因在mRNA水平下调。尽管GSPT1具有强大的降解作用，但在低N-Myc系中未观察到显著作用，证实了我们的GSPT1降解剂在Myc驱动的肺癌中的选择性活性[2]。
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| 动物实验 |
在N-Myc高表达的非小细胞肺癌（NSCLC）异种移植瘤和患者来源异种移植瘤（PDX）中，口服MRT-2359可导致肿瘤内GSPT1完全降解，并伴随N-Myc蛋白水平的降低，最终导致肿瘤消退。相反，MRT-2359在N-Myc低表达的NSCLC模型中活性有限或无活性，进一步证实了Myc驱动的肿瘤对GSPT1降解的选择性敏感性[2]。
在免疫缺陷小鼠中，对体外对MRT-2359敏感的AR-V7阳性细胞系22RV1和神经内分泌前列腺细胞系NCI-H660的异种移植瘤，采用多种MRT-2359给药方案进行治疗，包括连续给药和间歇给药（5天用药/9天停药）。大多数给药方案均导致明显的肿瘤消退。两种模型的肿瘤在每日一次接受 10 mg/kg MRT-2359 治疗 4 周后完全消退，停药后未检测到肿瘤复发。对于不敏感细胞系 PC-3 的异种移植瘤，未观察到明显的体内反应 [3]。 |
| 参考文献 |
[1]. Development of MRT-2359, an orally bioavailable GSPT1 molecular glue degrader, for the treatment of lung cancers with MYC-induced translational addiction[J]. Cancer Research, 2023, 83(7_Supplement): 3449-3449.
[2]. Abstract 3929: Identification of MRT-2359 a potent, selective and orally bioavailable GSPT1-directed molecular glue degrader (MGD) for the treatment of cancers with Myc-induced translational addiction. Cancer Res 15 June 2022; 82 (12_Supplement): 3929. [3]. Abstract 3294: The GSPT1 molecular glue degrader MRT-2359 is active against prostate cancer. Cancer Res 15 March 2024; 84 (6_Supplement): 3294. |
| 分子式 |
C22H17F4N3O6
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|---|---|
| 分子量 |
495.380499601364
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| 精确质量 |
495.11
|
| 元素分析 |
C, 53.34; H, 3.46; F, 15.34; N, 8.48; O, 19.38
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| CAS号 |
2803881-11-8
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| PubChem CID |
164584214
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| 外观&性状 |
White to off-white solid
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| LogP |
2.5
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| tPSA |
114Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
10
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
35
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| 分子复杂度/Complexity |
856
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
C(OCC1C=CC2=C(C=1)C(=O)N(C1CCC(=O)NC1=O)C2)(=O)NC1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1F
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| InChi Key |
HNTGMIGBGVFOBT-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H17F4N3O6/c23-15-4-3-13(35-22(24,25)26)8-16(15)27-21(33)34-10-11-1-2-12-9-29(20(32)14(12)7-11)17-5-6-18(30)28-19(17)31/h1-4,7-8,17H,5-6,9-10H2,(H,27,33)(H,28,30,31)
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| 化学名 |
(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-oxoisoindolin-5-yl)methyl (2-fluoro-5-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamate
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| 别名 |
MRT-2359; GTPL12629; MRT 2359;
MRT-2,359; 2803881-11-8; MRT2,359; [2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-oxo-1H-isoindol-5-yl]methyl N-[2-fluoro-5-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamate; M2R4A9NKZ8; MRT2359
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 100 mg/mL (201.87 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (5.05 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0187 mL | 10.0933 mL | 20.1865 mL | |
| 5 mM | 0.4037 mL | 2.0187 mL | 4.0373 mL | |
| 10 mM | 0.2019 mL | 1.0093 mL | 2.0187 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Lalistat 2
D-(-)-3-Phosphoglyceric acid disodium (3-Phospho-D-glyceric acid disodium)
STC-15
TSR-033
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