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Aldumastat (GLPG1972; S201086)

别名: 阿杜马司他 (GLPG-1972; S-201086)
目录号: V64280 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Aldumastat (GLPG1972;S201086) 是一种特异性口服生物活性 ADAMTS-5 (IC50=19 nM) 抑制剂，其选择性比 ADAMTS-4 (IC50=156 nM) 高 8 倍。
Aldumastat (GLPG1972; S201086) CAS号: 1957278-93-1
产品类别: Others 12
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
1mg
5mg
10mg
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产品描述
Aldumastat（GLPG1972；S201086）是一种特异性的、口服生物活性ADAMTS-5抑制剂（IC50=19 nM），其选择性是ADAMTS-4抑制剂（IC50=156 nM）的8倍。Aldumastat具有抗代谢活性，可用于骨关节炎的研究。
Aldumastat（GLPG1972；S201086）是一种高效、选择性强且口服有效的ADAMTS-5（聚集蛋白酶-2）小分子抑制剂。它是一种潜在的疾病修饰性骨关节炎药物（DMOAD），旨在通过抑制聚集蛋白聚糖的分解来预防软骨退化。该药物是通过高通量筛选后，从一系列乙内酰脲类化合物中筛选出的先导化合物，并经过先导化合物优化而发现的，目前已进入治疗膝骨关节炎的II期临床试验。
生物活性&实验参考方法
靶点
ADAMTS-5 19 nM (IC50) ADAMTS-4 156 nM (IC50) MMP-2 1158 nM (IC50) MMP-14 >3198 nM (IC50)
ADAMTS5 (ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif 5), also known as aggrecanase-2. ADAMTS-5 is a key enzyme responsible for the cleavage of aggrecan, a major proteoglycan component of articular cartilage. By selectively inhibiting ADAMTS-5, the drug aims to reduce cartilage degradation and slow the progression of osteoarthritis.
体外研究 (In Vitro)
该化合物未指定用于标准生化分析；体外实验表明，它是一种强效且选择性的ADAMTS-5抑制剂。其抗分解代谢活性已在小鼠和人软骨外植体中得到评估，结果显示其具有显著的保护作用。使用人聚集蛋白聚糖进行AGC ELISA检测，证实了其活性。
体内研究 (In Vivo)
在小鼠、大鼠和犬中，GLPG1972（灌胃；5 mg/kg；单次给药）表现出良好的药代动力学特征。在小鼠、大鼠和犬中，口服生物利用度（F%）分别为25%、58%和97%[1]。
在骨关节炎（内侧半月板不稳定，DMM）的临床前小鼠模型中，口服Aldumastat对关节软骨和软骨下骨均显示出显著的保护作用。在1b期临床试验中，膝/髋骨关节炎患者每日口服100-300 mg的Aldumastat，血清ARGS-聚集蛋白聚糖生物标志物水平较基线水平降低高达95%，表明其与靶点结合良好。
酶活实验
采用荧光肽底物和重组人ADAMTS-5，通过生化分析证实了该化合物对ADAMTS-5的抑制活性。在该分析中，化合物的半数抑制浓度（IC50）测定为19.0 nM。该分析使用FAM-TBIS-1作为荧光底物。此方法是评估直接蛋白酶抑制的标准方法。
细胞实验
采用软骨外植体培养法评估了GLPG1972的抗分解代谢活性。在该细胞模型中，将小鼠或人软骨外植体与化合物共同培养。通过特异性ELISA定量培养基中ARGS-聚集蛋白聚糖新表位片段的释放量，来测定由聚集蛋白聚糖分解产生的分解代谢活性。
动物实验
在内侧半月板不稳定（DMM）小鼠模型中，通过手术切断内侧半月板胫骨韧带诱导骨关节炎（OA），并采用口服给药的方式给予受试化合物。疗效指标包括关节软骨结构和软骨下骨板厚度的组织形态计量学评估。结果表明，口服给药对软骨和骨骼均具有显著的保护作用。
药代性质 (ADME/PK)
在健康志愿者和骨关节炎患者中，口服Aldumastat后均能迅速吸收。在一项为期29天的Ib期研究中，受试者每日一次分别服用100、200或300 mg的Aldumastat，药物吸收后约5天达到稳态（累积比≈1.4）。其消除半衰期约为10小时，且随着剂量增加，药物暴露量也呈比例增加。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
在所有临床试验中，Aldumastat 总体上安全且耐受性良好，大多数不良事件为轻度且短暂。在一项 I 期研究中，未报告严重不良事件。300 mg 组中一名女性受试者因药物相关的肝转氨酶升高而停止试验，停药后肝转氨酶恢复正常，胆红素水平也未发生变化。未观察到实验室检查异常、生命体征或心电图参数的总体变化趋势。
参考文献

[1]. Discovery of GLPG1972/S201086, a Potent, Selective, and Orally Bioavailable ADAMTS-5 Inhibitor for the Treatment of Osteoarthritis. J Med Chem. 2021 Mar 25;64(6):2937-2952.
其他信息
Aldumastat 已完成用于治疗膝骨关节炎的 II 期临床试验（例如 ROCCELLA 试验）。该 II 期研究的主要目的是评估其对内侧股胫关节软骨厚度在 52 周内的影响。尽管未达到主要终点，但该化合物展现出良好的安全性，且总体耐受性良好。根据这些 II 期研究结果，Aldumastat 用于治疗骨关节炎的研发已终止。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C20H24F2N4O3
分子量
406.426371574402
精确质量
406.181
CAS号
1957278-93-1
PubChem CID
121448788
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
1.6
tPSA
81.8
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
6
可旋转键数目(RBC)
5
重原子数目
29
分子复杂度/Complexity
679
定义原子立体中心数目
2
SMILES
FC1C=C(C=C(C=1)N1CCN(C[C@@H]1C)C(CC[C@@]1(C(NC(N1)=O)=O)C1CC1)=O)F
InChi Key
CMLVKUWQFZQPPS-YUNKPMOVSA-N
InChi Code
InChI=1S/C20H24F2N4O3/c1-12-11-25(6-7-26(12)16-9-14(21)8-15(22)10-16)17(27)4-5-20(13-2-3-13)18(28)23-19(29)24-20/h8-10,12-13H,2-7,11H2,1H3,(H2,23,24,28,29)/t12-,20-/m0/s1
化学名
(5S)-5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorophenyl)-3-methylpiperazin-1-yl]-3-oxopropyl]imidazolidine-2,4-dione
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 100 mg/mL (246.04 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (12.30 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 50.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (12.30 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (12.30 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.4604 mL 12.3022 mL 24.6045 mL
5 mM 0.4921 mL 2.4604 mL 4.9209 mL
10 mM 0.2460 mL 1.2302 mL 2.4604 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
Title:A Study to Assess Efficacy and Safety of GLPG1972/S201086 in Participants With Knee Osteoarthritis
Status:Completed
updateDate:2021-07-28
Ctid:NCT03595618

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03595618

Conditions:Osteoarthritis
Interventions:Placebo
Phase:Phase 2
Title:A Study in Healthy Male Volunteers to Test How the Test Medicine GLPG1972 is Taken up by the Body When Given by Mouth and Into the Vein as an Injection
Status:Completed
updateDate:2019-11-20
Ctid:NCT04136327

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04136327

Conditions:Healthy
Interventions:14C-GLPG1972 oral solution
Phase:Phase 1
Title:Study to Compare Bioavailability of GLPG1972 Given as 2 Different Tablet Formulations Versus an Oral Solution
Status:Completed
updateDate:2017-06-20
Ctid:NCT03143725

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03143725

Conditions:Healthy
Interventions:GLPG1972
Phase:Phase 1
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