| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Two primary targets: NGLY1 (N-glycanase 1; PNGase) and Nrf1 (Nuclear respiratory factor 1). WRR139 inhibits NGLY1 activity, which in turn disrupts the NGLY1-mediated deglycosylation, maturation, and nuclear localization of the transcription factor Nrf1. This leads to the suppression of Nrf1's target genes, which are primarily genes encoding proteasome subunits and other components of the ubiquitin-proteasome system.
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| 体外研究 (In Vitro) |
WRR139（0.01-100 μM；1 小时）可抑制 HEK293 细胞中 Nrf1 的加工，并在体外抑制 NGLY1 [1]。在 HEK293 细胞中，WRR139（5 μM；18 小时）可破坏 Nrf1 的加工、定位和激活 [1]。在 U266、H929 和 Jurkat 细胞中，WRR139（1 μM；24 小时）以 NGLY1 依赖的方式增强卡非佐米的细胞毒性 [1]。
在无细胞酶活性测定中，以S-烷基化RNase B为底物，WRR139对NGLY1（rhNGLY1）的抑制IC50值小于10 uM。在细胞活性测定中，WRR139在浓度低至0.01 uM时即可抑制HEK293细胞中Nrf1的加工和激活，导致蛋白酶体基因的补偿性表达降低。浓度低于10 uM时，WRR139不抑制caspase，表明其具有选择性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在多发性骨髓瘤异种移植模型中，WRR139 (1 uM) 处理显著增强了蛋白酶体抑制剂卡非佐米 (1-100 nM) 的细胞毒性。这种效应在多发性骨髓瘤细胞（U266 和 H929）、T细胞急性淋巴细胞白血病细胞（Jurkat）和 HeLa 细胞中均有观察到，但在 NGLY1 敲低细胞中则未观察到，这证实了其靶向机制。这表明阻断 Nrf1 激活可以克服对蛋白酶体抑制剂的耐药性。
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| 酶活实验 |
NGLY1活性的体外酶活性测定是通过将重组NGLY1蛋白与标准底物（例如S-烷基化RNase B，一种糖蛋白）孵育来进行的。该反应在不同浓度的WRR139存在或不存在的情况下进行。通常通过凝胶电泳（分子量变化）或使用荧光标记底物来监测底物的去糖基化情况，从而计算IC50值。
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| 细胞实验 |
为了评估细胞内NGLY1抑制情况，可以使用报告基因细胞系，例如ddVenus报告基因K562细胞。这些细胞含有依赖于Nrf1激活的报告基因构建体。与低剂量蛋白酶体抑制剂（例如1 uM卡非佐米）共同处理可引起蛋白毒性应激，诱导Nrf1反应并激活报告基因。WRR139处理可阻断这种激活，可通过测量荧光或发光强度进行定量，其IC50值约为5.5 uM。
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| 动物实验 |
WRR139 的体内活性主要在异种移植小鼠模型中进行研究。将人类癌细胞，例如多发性骨髓瘤（U266）或 T 细胞急性淋巴细胞白血病（Jurkat）细胞，皮下植入免疫缺陷小鼠体内。肿瘤形成后，分别用载体、卡非佐米单药治疗、WRR139 单药治疗或联合治疗对小鼠进行治疗。定期测量肿瘤体积。通过比较联合治疗组和卡非佐米单药治疗组，评估卡非佐米疗效的增强情况。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
在体内研究中，WRR139 被配制成粉末，并溶解于 DMSO 中制成储备液。然后将其稀释于合适的溶剂中，例如 5% DMSO、40% PEG300、5% Tween 80 和 50% ddH2O，以达到所需的注射浓度。该化合物通常采用腹腔注射 (IP) 给药。由于其在水溶液中的溶解度较低，因此需要使用这些溶剂进行配制。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
目前尚无公开的WRR139毒理学数据。然而，其安全性的关键在于其选择性。WRR139可抑制NGLY1和Nrf1，且在用于抑制NGLY1的浓度下（推荐浓度<10 μM），对caspase的脱靶活性极低。WRR139已用于多项小鼠异种移植研究，未见明显毒性报告。但仍需进行长期毒性研究以评估其治疗安全性。
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| 参考文献 |
[1]. Tomlin FM, et al. Inhibition of NGLY1 Inactivates the Transcription Factor Nrf1 and Potentiates Proteasome Inhibitor Cytotoxicity. ACS Cent Sci. 2017 Nov 22;3(11):1143-1155.
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| 其他信息 |
WRR139 是一种研究工具化合物，用于研究 NGLY1-Nrf1 轴及其在维持蛋白质稳态中的作用，尤其是在癌症和蛋白酶体抑制剂耐药性的背景下。蛋白酶体抑制剂（例如硼替佐米、卡非佐米）是治疗多发性骨髓瘤的有效药物，但耐药性通常是通过 Nrf1 介导的蛋白酶体亚基上调而产生的。WRR139 可以阻断这种适应性反应。该药物尚未获准用于临床，但它是克服癌症耐药性的重要研究工具。
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| 分子式 |
C25H32N2O4S
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|---|---|
| 分子量 |
456.5976
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| 精确质量 |
456.208
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| CAS号 |
2138924-36-2
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| PubChem CID |
135300204
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
4.3
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| tPSA |
101
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
11
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| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
713
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)/C=C/C(=O)N[C@@H](CCC2=CC=CC=C2)C(=O)NCCC(C)C
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| InChi Key |
BLEQGDOEDLJWCG-NGIFANIDSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H32N2O4S/c1-19(2)15-17-26-25(29)23(14-11-21-7-5-4-6-8-21)27-24(28)16-18-32(30,31)22-12-9-20(3)10-13-22/h4-10,12-13,16,18-19,23H,11,14-15,17H2,1-3H3,(H,26,29)(H,27,28)/b18-16+/t23-/m0/s1
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| 化学名 |
(2S)-N-(3-methylbutyl)-2-[[(E)-3-(4-methylphenyl)sulfonylprop-2-enoyl]amino]-4-phenylbutanamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 100 mg/mL (219.01 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.48 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1901 mL | 10.9505 mL | 21.9010 mL | |
| 5 mM | 0.4380 mL | 2.1901 mL | 4.3802 mL | |
| 10 mM | 0.2190 mL | 1.0951 mL | 2.1901 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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