| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
ALK2
Zilurgisertib targets activin receptor-like kinase 2 (ALK2, also known as ACVR1), a serine/threonine kinase receptor that mediates signaling of BMP (bone morphogenetic protein) and activin pathways. ALK2 mutations are associated with fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP), a rare genetic disorder characterized by heterotopic ossification. By inhibiting ALK2 kinase activity (IC₅₀ = 15 nM), zilurgisertib blocks ALK2-mediated signaling, leading to inhibition of SMAD1/5 phosphorylation (IC₅₀ = 63 nM). This reduces hepcidin production and improves anemia. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，zilurgisertib 能以 15 nM 的 IC₅₀ 抑制 ALK2 激酶活性，并以 63 nM 的 IC₅₀ 抑制 SMAD1/5 磷酸化。它还能以 20 nM 的 IC₅₀ 抑制 Huh-7 细胞中 BMP-6 刺激的铁调素生成。该化合物的活性通过基于细胞的检测方法进行评估，该方法利用蛋白质印迹或高内涵成像技术检测 ALK2 介导的 SMAD1/5 磷酸化。通过激酶谱筛选证实了其对 ALK2 的选择性优于其他激酶。Zilurgisertib 可用于黑色素瘤研究。
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| 体内研究 (In Vivo) |
体内研究显示，zilurgisertib 正在开发用于治疗进行性骨化性纤维发育不良症 (FOP) 以及骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征和多发性骨髓瘤引起的贫血。在 I 期临床研究中，zilurgisertib 的耐受性总体良好，并表现出良好的药代动力学特征，适合每日一次给药。该化合物可抑制铁调素的产生并改善贫血。需要进一步的体内研究来全面评估其在不同适应症中的疗效。
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| 酶活实验 |
体外酶/受体结合试验通常采用纯化的ALK2蛋白进行激酶活性测定。该化合物抑制ALK2激酶活性的能力通过放射性或荧光法激酶测定，并使用合适的肽底物进行评估。IC₅₀值（ALK2为15 nM）通过剂量反应实验确定。对其他激酶的选择性通过平行激酶谱筛选进行验证。该化合物抑制SMAD1/5磷酸化的能力通过Western blot在细胞实验中进行评估。
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| 细胞实验 |
体外细胞实验中，zilurgisertib 的活性检测采用表达 ALK2 并对 BMP 信号通路有反应的细胞系。将细胞用不同浓度的化合物处理 24-48 小时。通过蛋白质印迹法或高内涵成像法检测 ALK2 介导的 SMAD1/5 磷酸化水平。也可采用 BMP 反应性报告基因检测。在 BMP-6 刺激的 Huh-7 细胞中，通过 ELISA 法检测铁调素的产生。此外，还可以评估该化合物对细胞增殖、分化和基因表达的影响。实验采用标准细胞培养条件（37°C，5% CO₂）和合适的培养基。
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| 动物实验 |
zilurgisertib 的体内动物研究是在 FOP、贫血或其他 ALK2 驱动疾病的啮齿动物模型中进行的。该化合物以不同剂量口服给药。研究终点包括异位骨化评估、铁调素水平测定、贫血标志物评估和药代动力学分析。I 期临床研究已在健康成人中评估了 zilurgisertib。所有操作均须遵守机构动物护理和使用指南。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
Zilurgisertib 具有良好的口服生物利用度和药代动力学特性。在 I 期临床研究中，zilurgisertib 吸收迅速，给药后中位达峰时间 (Tmax) 为 2.0-4.1 小时。单次和多次给药后，药物暴露量均超过剂量比例，提示其药代动力学呈非线性。血浆半衰期为 22.8 至 31.4 小时，支持每日一次给药方案。未观察到食物对 zilurgisertib 药代动力学的影响。肾脏排泄并非其主要清除途径（占总清除率的 16-27%）。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Zilurgisertib 在 I 期研究中总体耐受性良好，不良事件通常为轻度至中度。作为一种研究性药物，它已在临床前研究中进行了毒理学评估。常见不良反应可能包括胃肠道不适和其他同类药物相关不良反应。应监测患者的潜在副作用。临床研究报告提供了全面的安全性数据。Zilurgisertib 仅供研究使用，尚未获准用于人体治疗。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Zilurgisertib是一种激活素A受体1（激活素受体样激酶2；ALK2；ALK-2；ACVR1；ACTR-I）抑制剂，具有潜在的抗贫血和抑制骨化的效果。给药后，zilurgisertib靶向并结合ALK-2，抑制其活性。这阻断了ALK2介导的信号传导和ALK2介导的过度骨形态发生蛋白（BMP）信号传导。这可能抑制异位骨化（HO）。由于ALK-2增强肝脏肽激素肝铁蛋白的分泌，肝铁蛋白是铁稳态的关键调节因子，zilurgisertib降低了肝脏中的肝铁蛋白表达，从而增加和恢复血浆铁水平，增强红细胞生成，并纠正慢性病贫血（ACD）。ALK2是一种丝氨酸/苏氨酸受体激酶，是骨形态发生蛋白（BMP）的一种I型细胞表面受体。在炎症、各种癌症和进行性纤维骨化发育不良（FOP）等疾病中，由于激活突变，ALK2持续被激活。升高的血清肝铁蛋白水平促进铁储存并减少铁利用，导致缺铁性贫血。
Zilurgisertib（INCB-000928；NBU-928）（CAS#: 2173389-57-4）是一种强效、选择性、口服生物利用度高的ALK2抑制剂，对ALK2的IC₅₀为15 nM，对SMAD1/5磷酸化的IC₅₀为63 nM。它正在开发用于FOP和由骨髓纤维化、MDS和多发性骨髓瘤引起的贫血。Zilurgisertib抑制肝铁蛋白的产生并改善贫血。第一阶段研究支持每日一次给药，不受食物影响。该化合物不是药物，尚未获得监管批准。 |
| 分子式 |
C30H38N4O3
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|---|---|
| 分子量 |
502.647727489471
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| 精确质量 |
502.294
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| CAS号 |
2173389-57-4
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| PubChem CID |
138628908
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| LogP |
3.4
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| tPSA |
101
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
37
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| 分子复杂度/Complexity |
844
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
O1CCC(CC1)N1C[C@H]2C[C@@]2(C2C=CC(C3C=NC(=C(C=3)C(NC34CCC(CC3)(CC4)O)=O)N)=CC=2)C1
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| InChi Key |
KPRPFTOLWQQUAV-OCVAFRRMSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C30H38N4O3/c31-26-25(27(35)33-28-7-10-29(36,11-8-28)12-9-28)15-21(17-32-26)20-1-3-22(4-2-20)30-16-23(30)18-34(19-30)24-5-13-37-14-6-24/h1-4,15,17,23-24,36H,5-14,16,18-19H2,(H2,31,32)(H,33,35)/t23-,28?,29?,30+/m1/s1
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| 化学名 |
2-amino-N-(4-hydroxy-1-bicyclo[2.2.2]octanyl)-5-[4-[(1R,5S)-3-(oxan-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 100 mg/mL (198.95 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.97 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.97 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9895 mL | 9.9473 mL | 19.8946 mL | |
| 5 mM | 0.3979 mL | 1.9895 mL | 3.9789 mL | |
| 10 mM | 0.1989 mL | 0.9947 mL | 1.9895 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04455841
Conditions:Anemia|Post-essential Thrombocythemia Myelofibrosis|Post-polycythemia Vera MyelofibrosisLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05090891
Conditions:Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP)Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04582539
Conditions:Myelodysplastic Syndromes|Multiple Myeloma|Anemia
Title:Study to Evaluate the Pharmacokinetics, Safety, and Pharmacodynamics of INCB000928 in Participants With Impaired Renal Function and Hemodialysis
Status:Completed
updateDate:2023-05-15
Ctid:NCT05099445
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05099445
Conditions:Renal Impairment|HemodialysisInvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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