| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
15-lipoxygenase (15-LO) (no corresponding IC50/Ki value provided in the literature)
Ferroptosis (the compound inhibits ferroptosis with EC50 ≤98 nM) [1] 15-Lipoxygenase (15-LO). Utreloxastat functions as a potent inhibitor of the enzyme 15-LO, which is involved in the production of pro-inflammatory mediators and lipid peroxidation. By inhibiting 15-LO, the compound is designed to reduce the formation of reactive oxygen species (ROS), decrease the consumption of the antioxidant glutathione, and ultimately prevent ferroptosis, a form of regulated cell death driven by iron-dependent lipid peroxidation. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
1. 细胞色素P450 (CYP) 酶抑制试验：Utreloxastat对CYP1A2和CYP2B6的抑制作用较弱，半数抑制浓度>5.3 μM；对其他CYP450酶（包括CYP2C8、CYP2C19、CYP3A4和CYP4F2）的抑制作用较弱，半数抑制浓度>46 μM。[1]
2. CYP酶诱导试验：当Utreloxastat在人肝细胞中的浓度达到20 μM时，可诱导CYP2B6和CYP3A4的mRNA表达，但不诱导CYP1A2的表达。 [1] 3. 抗铁死亡活性测试：Utreloxastat抑制铁死亡的EC50≤98 nM，且对细胞活力无明显影响。其抑制人脊髓星形胶质细胞铁死亡的效力约为依达拉奉的70倍，约为利鲁唑的50倍以上。[1] 体外实验表明，乌曲洛司他能有效降低细胞模型中的氧化应激标志物，并防止还原型谷胱甘肽（GSH）的消耗。该化合物通过抑制15-脂氧合酶（15-LO）阻断生物膜中脂质过氧化链的传播，从而抑制铁死亡。研究表明，20 uM的乌曲洛司他可诱导人肝细胞中CYP2B6和3A4的mRNA表达。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
1. 非临床药代动力学性能：小鼠口服给药后，Utreloxastat 可良好分布于脑组织，达到血浆峰浓度后，脑/血浆浓度比约为10倍。该化合物在小鼠、大鼠和猴中均表现出良好的口服生物利用度。[1]
2. 大鼠药物代谢：单次口服14C放射性标记的Utreloxastat后，原型药物在总血浆放射性中所占比例低于5%，且在大鼠尿液和胆汁中均未检测到原型药物，表明该药物在大鼠体内代谢广泛。[1] 在体内，Utreloxastat 的设计目的是穿过血脑屏障并降低中枢神经系统的氧化应激。然而，在 II 期 CARDINALS 试验中，该化合物未能达到其主要和次要疗效终点，即减缓 ALSFRS-R 量表评估的疾病进展。因此，该药物对 ALS 的进展没有显著疗效。 |
| 酶活实验 |
1. CYP450酶抑制试验：采用混合人肝微粒体和重组人CYP酶评估Utreloxastat对多种CYP同工酶（包括CYP1A2、2B6、2C8、2C19、3A4和4F2）的抑制作用。测定各CYP亚型的半数抑制浓度（IC50）以评价药物抑制强度。[1]
2. CYP450酶诱导试验：以人肝细胞为试验系统。将20 μM的Utreloxastat与肝细胞孵育，然后检测CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4的mRNA表达水平，以判断该药物是否能诱导相关酶的表达。[1] 采用无细胞15-脂氧合酶活性测定法评估乌曲洛司他（Utreloxastat）的抑制效力。将重组人15-脂氧合酶（1-5 nM）与不同浓度的乌曲洛司他（1 nM至10 uM）在100 mM Tris-HCl缓冲液（pH 7.4）中孵育10分钟。加入底物亚油酸（25 uM）启动反应，并在25℃下孵育10-30分钟。使用ELISA试剂盒或高效液相色谱法（HPLC）定量生成的13(S)-羟基十八碳二烯酸（13-HODE）。根据所得抑制曲线确定IC50值。 |
| 细胞实验 |
1. 人脊髓星形胶质细胞铁死亡抑制试验：采用人脊髓星形胶质细胞建立铁死亡细胞模型。分别加入不同浓度的Utreloxastat、依达拉奉和利鲁唑。检测细胞死亡状态，计算Utreloxastat抑制铁死亡的EC50值，并比较三种药物的抗铁死亡效力。[1]
为检测铁死亡抑制情况，将HT-22神经元细胞接种于96孔板（每孔10,000个细胞）。24小时后更换培养基，并用不同浓度的Utreloxastat预处理细胞2小时。加入erastin（1 uM）或RSL3（1 uM）诱导铁死亡。12-24小时后，使用MTT或CellTiter-Glo法检测细胞活力。脂质过氧化可通过C11-BODIPY581/591荧光探针，利用流式细胞仪或荧光酶标仪进行定量。erastin/RSL3诱导的细胞死亡的浓度依赖性逆转表明药物具有靶向活性。 |
| 动物实验 |
1. 大鼠和猴的重复给药毒性研究：连续28天对大鼠和猴重复给予Utreloxastat，以评估该药物的体内安全性。大鼠的未观察到不良反应剂量为100 mg/kg，换算成人等效剂量为16 mg/kg。[1]
2. 小鼠、大鼠和猴的非临床药代动力学研究：对小鼠、大鼠和猴进行口服给药。给药后，在预设时间点采集血样和脑组织样本，检测药物浓度，以评估口服生物利用度和组织分布特征，特别是脑组织分布。 [1] 3. 人体单次递增剂量 (SAD) 临床试验：共纳入 40 名健康受试者，分为 4 个队列，分别单次口服 100 mg、250 mg、500 mg、1000 mg 的Utreloxastat或安慰剂。所有药物均在隔夜空腹和中等脂肪早餐后服用。分别于给药后第 2、3 和 4 天进行采样。剂量递增方案是在回顾前一组的安全性数据后实施的。 [1] 4. 人体多次递增剂量（MAD）临床试验：30名健康受试者被分为3个队列，连续14天服用相应剂量的Utreloxastat或安慰剂：每日两次，每次250 mg；每日一次，每次500 mg；每日两次，每次150 mg（第1-6天）；然后每日一次，每次150 mg（第7-14天）。所有剂量均与中脂饮食同时服用，每日两次服用组的晚间剂量在晨间剂量后12小时服用。[1] 5. 人体食物效应（FE）临床试验：12名健康受试者参与了一项3×3交叉试验。每位受试者分别在空腹、低脂饮食和高脂饮食条件下接受单次500 mg剂量的Utreloxastat。不同治疗周期之间设置7天的洗脱期。每次给药后第 2 天、第 3 天和第 4 天进行采样。[1] 本研究使用C57BL/6小鼠（8-10周龄，20-25 g）评估Utreloxastat在神经炎症模型中的疗效。连续7天，小鼠经口灌胃给予Utreloxastat（50、100 mg/kg）或溶剂（0.5%甲基纤维素）。第7天，末次给药1小时后，腹腔注射脂多糖（LPS，5 mg/kg）以诱导神经炎症。6小时后处死小鼠。收集脑组织（皮层和海马），用于Western blot分析炎症标志物（如Cox-2、iNOS）和氧化应激标志物（如丙二醛，MDA）。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. 吸收（单次给药）：单次口服100–1000 mg Utreloxastat后，血浆峰浓度（tmax）的中位时间约为4小时（范围：1–6小时）。最大血浆浓度（Cmax）和浓度-时间曲线下面积（AUC）随剂量略有增加，但呈大于比例关系；Cmax、AUC0-t和AUC0-inf的β斜率值分别为1.225、1.257和1.223。[1]
2. 消除半衰期（单次给药）：单次给药的末端半衰期（t1/2）为20至25.3小时。该药物呈双相消除特征，分布半衰期约为1.8小时。部分受试者在给药后约10小时出现第二个浓度峰值，且其发生率随剂量增加而升高。[1] 3. 清除率（单次给药）：单次给药组的表观全身清除率（CL/F）为49.4 L/h至81.9 L/h。[1] 4. 多次给药药代动力学：连续给药14天后，Utreloxastat的表观清除率降低，末端半衰期延长至≥33小时；部分受试者的t1/2约为70小时。150 mg每日两次/一次给药组和500 mg每日一次给药组的累积率（Racc）约为1.5，250 mg每日两次给药组的累积率约为2.32；有效半衰期约为15小时。给药7天后，药物基本达到稳态。晨服和晚服药物的暴露量无显著差异。[1] 5. 食物对吸收的影响：与空腹状态相比，低脂、中脂和高脂饮食均升高了Utreloxastat的Cmax和AUC，但未改变tmax。低脂饮食：Cmax几何平均升高180.25%，AUC0-t几何平均升高148.66%，AUC0-inf几何平均升高145.90%；中脂饮食：Cmax几何平均升高169.71%，AUC0-t几何平均升高161.01%，AUC0-inf几何平均升高162.25%；高脂饮食：Cmax几何平均升高241.30%，AUC0-t几何平均升高182.45%，AUC0-inf几何平均升高179.07%。 [1] 6. 性别差异：在各种饮食条件下，男性和女性受试者的药物暴露量未见明显差异。[1] 7. 排泄：尿液中原形Utreloxastat的排泄量极低，尿液排泄分数（Fe）低于0.23%，表明该药物主要通过代谢或胆汁排泄消除。[1] 8. 分布（动物）：小鼠口服给药后，Utreloxastat的脑血浆比约为10倍，表明其脑分布良好。[1] 作为一种小分子（分子量 276.41），Utreloxastat 具有高度亲脂性（计算 logP > 5），有利于口服吸收和脑渗透。在首次人体研究中，单次口服给药后，达峰时间 (Tmax) 约为给药后 4 小时，末端半衰期为 20 至 25.3 小时。多次给药后，末端半衰期 ≥ 33 小时。暴露量随剂量略有增加。食物会增加 Cmax 和 AUC，但不会影响 Tmax。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. 人体单剂量安全性：健康志愿者单次口服高达 1000 mg 的Utreloxastat未出现明显的安全性风险。所有不良事件均为 1 级轻度，并在研究结束前完全消退。未发生严重不良事件或导致药物停用的不良事件。[1]
2. 人体多剂量安全性：每日一次 500 mg 或每日两次 250 mg 连续给药 14 天未出现明显的安全性风险。未发现具有临床意义的异常心电图结果，也未检测到 QT 间期延长超过 60 毫秒。[1] 3. 实验室检查异常：多次服用Utreloxastat会导致高密度脂蛋白 (HDL) 和总胆固醇降低，且 HDL 降低程度随剂量增加而加重。停药后，这些变化可逆，且未伴随不良事件。 [1] 4. 药物相互作用风险：Utreloxastat是CYP1A2和CYP2B6的弱抑制剂，对其他CYP450酶的抑制作用极小；在20 μM浓度下，它能诱导CYP2B6和CYP3A4的表达，这表明可能存在与CYP酶相关的药物相互作用风险。[1] 5. 非临床重复给药毒性：在大鼠和猴子中进行的28天重复给药试验显示出良好的安全性结果，支持后续的人体试验。人体试验的起始剂量设定为100 mg，相当于根据大鼠未观察到不良反应水平转换而来的人体等效剂量的十分之一。[1] 在一项纳入 82 名健康志愿者的首次人体试验中，Utreloxastat 在较宽的剂量范围内均显示出良好的安全性和耐受性。单次剂量高达 1000 mg 以及 14 天内多次给药（每日一次 500 mg 或每日两次 250 mg）均未观察到明显的安全性信号。在 II 期 CARDINALS 试验中，该药物再次被证实具有良好的安全性和耐受性，且未报告任何严重安全问题。该药物的研发终止是由于疗效不足，而非毒性问题。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
1. 疾病背景：肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，会损害运动神经元，导致进行性瘫痪，并在症状出现后3-5年内因呼吸衰竭而死亡。目前仅有两种药物（利鲁唑和依达拉奉）获批用于ALS治疗，但疗效有限。氧化应激和15-脂氧合酶（15-LO）介导的铁死亡是ALS的关键病理机制。[1] 2. 作用机制：乌曲洛司他是一种烷基取代的环己二烯二酮化合物。它通过抑制15-LO、降低氧化应激、阻断谷胱甘肽耗竭以及将15-LO的活性Fe³⁺转化为非活性Fe²⁺来抑制铁死亡，从而减缓ALS的神经退行性变。 [1]
3. 制剂：Utreloxastat以芝麻油为溶剂，封装于50 mg硬明胶胶囊中；安慰剂采用相同规格的胶囊，但填充纯芝麻油。[1] 4. 后续研究推荐临床剂量：基于药代动力学和安全性数据，选择250 mg每日两次，随餐服用，作为ALS患者II期临床研究的剂量。[1] 5. 试验伦理：所有人体临床试验均符合《赫尔辛基宣言》和当地医学研究法规，并获得独立伦理委员会的批准。所有受试者在入组前均签署了书面知情同意书。[1] Utreloxastat 是一种可穿透中枢神经系统、口服有效的 15-LO 抑制剂，旨在减少氧化应激和铁死亡。尽管它显示出良好的安全性和强大的临床前理论依据，但一项针对 ALS 的 II 期试验未能显示疗效，导致其研发终止（专利号 WO2020081879A2）。 |
| 分子式 |
C18H28O2
|
|---|---|
| 分子量 |
276.41
|
| 精确质量 |
276.208
|
| 元素分析 |
C, 78.21; H, 10.21; O, 11.58
|
| CAS号 |
1213269-96-5
|
| PubChem CID |
46174641
|
| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
|
| LogP |
5.8
|
| tPSA |
34.1
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
2
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
20
|
| 分子复杂度/Complexity |
438
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
C1(=O)C(CCCCCCCCC)=C(C)C(=O)C(C)=C1C
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| InChi Key |
IJWAQTHZBDBIID-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C18H28O2/c1-5-6-7-8-9-10-11-12-16-15(4)17(19)13(2)14(3)18(16)20/h5-12H2,1-4H3
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| 化学名 |
2,3,5-trimethyl-6-nonylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione
|
| 别名 |
Utreloxastat; PTC-857; 1213269-96-5; PTC 857; Utreloxastat [INN]; WW8KZK2PZT; PTC857;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 50 mg/mL (180.89 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (4.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 12.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 1.25 mg/mL (4.52 mM) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶. 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 12.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 View More
配方 3 中的溶解度: 66.67 mg/mL (241.20 mM) in Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 需要超声波加热并加热至 49.6°C。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.6178 mL | 18.0891 mL | 36.1781 mL | |
| 5 mM | 0.7236 mL | 3.6178 mL | 7.2356 mL | |
| 10 mM | 0.3618 mL | 1.8089 mL | 3.6178 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05349721
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463611831
