| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
5-HT1 Receptor TPH1
Tryptophan hydroxylase 1 (TPH1) [HSA:7166] [KO:K00502] (inhibitor) |
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| 体外研究 (In Vitro) |
作为我们发现螺环脯氨酸基 TPH1 抑制剂先导化合物的后续研究，我们描述了该骨架的优化。通过 X 射线共晶结构指导的设计和体内筛选相结合的方法，我们鉴定了抑制剂亲脂区域的新取代基[1]。
罗达曲司他乙酯是一种首创的口服活性色氨酸羟化酶1 (TPH1) 抑制剂，具有纳摩尔级的体外抑制效力。它选择性地靶向主要在肠道表达的TPH1亚型，从而减少外周组织中血清素（5-羟色胺，5-HT）的生物合成。与非选择性血清素抑制剂不同，它对中枢TPH2的影响极小。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
用罗达曲司他乙酯（100 或 200 mg/kg；口服；每日一次；28 天；雄性 Sprague-Dawley 大鼠）治疗可显著降低单克罗他林 (MCT) 雄性大鼠的肺动脉压、肺血管壁厚度和阻塞，并以剂量依赖的方式降低血清、肠道和肺中的 5-HT 水平[1]。
罗达曲司他乙酯可显著降低5-羟色胺（5-HT）水平，并在低浓度下有效降低肺动脉高压（PAH）。在临床前模型中，外周5-HT水平的降低可导致肺动脉压力下降和血管重塑逆转，为PAH治疗提供了一种疾病改善策略。 |
| 酶活实验 |
在体外酶抑制实验中，将重组人TPH1酶与其底物色氨酸和辅因子（四氢生物蝶呤、Fe2+和DTT）在反应缓冲液中孵育。加入不同浓度的罗达曲司他乙酯（浓度范围从pM到uM）。反应在37℃下进行30-60分钟。采用荧光法（激发波长~300 nm，发射波长~330 nm）或高效液相色谱-荧光检测法测定5-羟色氨酸（5-HTP）或氧化型辅因子的生成量。通过绘制抑制剂浓度与酶活性的关系曲线确定IC50值（纳摩尔级）。通过加入TPH2反筛选来评估非特异性抑制。
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| 细胞实验 |
细胞靶点结合实验采用肠嗜铬细胞（EC细胞，例如表达TPH1的RBL-2H3或P815细胞）或原代肠嗜铬细胞进行。将细胞接种于96孔板中，并用罗达曲司他乙酯（Rodatristat ethyl，1 nM至10 uM）系列稀释液处理4-24小时。收集细胞培养上清液，并通过ELISA或HPLC-ECD检测5-HT水平。细胞裂解后也可检测细胞内5-HT水平。确定降低细胞内5-HT水平的EC50值。血清素（5-HT）水平的降低是主要的药效学指标。同时进行标准细胞毒性试验（例如MTT或CellTiter-Glo），以确保5-HT水平的降低并非由细胞死亡引起。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性SD（Sprague-Dawley）大鼠（175-200 g）[1]
剂量：100 mg/kg 或 200 mg/kg 给药途径：口服；每日一次；持续28天 实验结果：以剂量依赖的方式降低血清、肠道和肺中的5-HT水平，并显著降低雄性大鼠的肺动脉压、肺血管壁厚度和阻塞。 体内疗效研究通常在单克罗他林 (MCT) 大鼠模型或 Sugen 5416/缺氧小鼠肺动脉高压模型中进行。罗达曲司他乙酯悬浮于 0.5% 甲基纤维素或类似溶剂中，每日一次或两次通过灌胃给药，剂量范围为 3 至 100 mg/kg。治疗从第 1 天开始，持续 2-4 周。终点包括：(1) 血流动力学测量：通过压力导管测量右心室收缩压 (RVSP)；(2) 心脏重塑：右心室肥厚指数（右心室与左心室加室间隔的比值，RV/(LV+S)）；(3) 血管重塑：评估肺动脉中层壁厚度和远端小动脉肌化程度（对肺组织切片进行苏木精-伊红染色和弹性蛋白-范吉森染色进行组织学分析）。 （4）血浆和肺组织中5-HT的水平（通过ELISA或HPLC-ECD测定）。肺动脉压降低和血管重塑逆转是主要疗效终点。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
罗达曲司他乙酯是一种口服候选药物。在临床前动物模型中，它表现出良好的口服生物利用度，在血浆和肺组织（肺动脉高压的靶器官）中均有显著的药物暴露。该化合物代谢后转化为其活性母体形式。详细的临床药代动力学数据（t1/2、Cmax、AUC、CL、Vd）为专有信息，可在临床试验披露文件中查阅（NCT NCT03880357，针对肺动脉高压患者）。药代动力学特征支持每日一次或两次口服给药。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
为支持临床试验，已开展标准毒理学研究，包括安全性药理学研究（hERG、中枢神经系统、呼吸系统）、啮齿类和非啮齿类动物（通常为大鼠和犬）的28天和90天重复给药毒理学研究，以及遗传毒理学研究（Ames试验、染色体畸变）。作为一种TPH1抑制剂，其非临床毒性通常较轻，可能包括因调节肠道内5-羟色胺而引起的胃肠道反应。其选择性机制避免了中枢5-羟色胺能毒性。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
另请参阅：罗达曲司他（注已移至）。
罗达曲司他乙酯是一种在研药物，已在临床试验（例如，II期临床试验，NCT03880357）中评估其治疗肺动脉高压（PAH）的疗效。它通过抑制TPH1受体来抑制外周血清素的合成，是一种不同于血管扩张剂的新型治疗方法。PAH是一种进行性疾病，其特征是肺动脉压力升高，最终导致心力衰竭。截至2023年底/2024年，该药物的研发和监管状态（例如，已获批准或已终止）可能会发生变化，本概述未涵盖这些内容。该化合物是首创药物，其研发状态的最新信息必须在clinicaltrials.gov网站上查询。 |
| 分子式 |
C29H31CLF3N5O3
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|---|---|
| 分子量 |
590.036356210709
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| 精确质量 |
589.21
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| 元素分析 |
C, 59.03; H, 5.30; Cl, 6.01; F, 9.66; N, 11.87; O, 8.13
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| CAS号 |
1673571-51-1
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| PubChem CID |
92045025
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| 外观&性状 |
Typically exists as White to off-white solids at room temperature
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| LogP |
6.1
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| tPSA |
103Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
11
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
41
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| 分子复杂度/Complexity |
871
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
CCOC(=O)[C@@H]1CC2(CCN(CC2)C3=CC(=NC(=N3)N)O[C@H](C4=C(C=C(C=C4)Cl)C5=CC=CC=C5)C(F)(F)F)CN1
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| InChi Key |
TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C29H31ClF3N5O3/c1-2-40-26(39)22-16-28(17-35-22)10-12-38(13-11-28)23-15-24(37-27(34)36-23)41-25(29(31,32)33)20-9-8-19(30)14-21(20)18-6-4-3-5-7-18/h3-9,14-15,22,25,35H,2,10-13,16-17H2,1H3,(H2,34,36,37)/t22-,25+/m0/s1
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| 化学名 |
ethyl (3S)-8-[2-amino-6-[(1R)-1-(4-chloro-2-phenylphenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy]pyrimidin-4-yl]-2,8-diazaspiro[4.5]decane-3-carboxylate
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| 别名 |
KAR5585; KAR-5585; Rodatristat ethyl [USAN]; 507FY6OL37; 2,8-Diazaspiro(4.5)decane-3-carboxylic acid, 8-(2-amino-6-((1R)-1-(5-chloro(1,1'-biphenyl)-2-yl)-2,2,2-trifluoroethoxy)-4-pyrimidinyl)-, ethyl ester, (3S)-; Rodatristat ethyl (USAN);
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 100 mg/mL (169.48 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.53 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6948 mL | 8.4740 mL | 16.9480 mL | |
| 5 mM | 0.3390 mL | 1.6948 mL | 3.3896 mL | |
| 10 mM | 0.1695 mL | 0.8474 mL | 1.6948 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05933447
Conditions:HealthyLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05684640
Conditions:HealthyLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03924154
Conditions:Pulmonary Arterial Hypertension
Title:Single and Multiple Ascending Doses Clinical Pharmacology Study With KAR5585
Status:Completed
updateDate:2016-08-30
Ctid:NCT02746237
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02746237
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