| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
xanthine oxidase/XO
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| 体外研究 (In Vitro) |
Tigulixostat（LC350189）是一种新型的非嘌呤选择性XO抑制剂，正在开发中，用于治疗痛风和高尿酸血症。在体外试验中，LC350189抑制XO酶活性的水平与非布索坦相当[1]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在一项体内研究中，Tigulixostat (LC350189)充分降低了SUA（LG生命科学公司存档的数据）。此外，在大鼠和狗分别高达12.5mg/kg和200mg/kg的临床前研究中没有发现明显的毒性，因此LC350189的临床开发是值得的。[1]
分别有67名和58名受试者参加了SAD和MAD研究。平均Cmax和AUClast值随着剂量的增加而增加，暴露于Tigulixostat (LC350189)的剂量与剂量成正比。在SAD和MAD研究中，24小时平均血清尿酸（Cmean，24）分别比基线下降了8.7%-31.7%（第1天）和53.5%-91.2%（第7天），Cmean，24-的下降百分比随着剂量的增加而增加。 结论：Tigulixostat (LC350189)在10-800mg剂量范围内耐受良好，在该剂量范围内可显著降低血清和尿液尿酸水平；在MAD研究中，200mg剂量组血清尿酸水平的降低程度与非布索坦80mg组相似或更高。预计LC350189可以安全地每天给高尿酸血症或痛风患者服用一次，从而使尿酸水平充分降低。[1] Tigulixostat (LC350189)是一种新型的选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂。健康受试者在10-800mg的剂量范围内耐受良好，对ULT显示出显著疗效。预计LC350189对高尿酸血症患者安全有效[2]。 共有143名患者被随机分配接受替古力司他50 mg（n=34）、100 mg（n=38）或200 mg（n=37）或安慰剂（n=34。与安慰剂组（2.9%）相比，Tigulixostat (LC350189)/替古力司他组在第12周达到目标血清尿酸水平<5.0 mg/dl的患者比例明显更高（50 mg组为47.1%，100 mg组为44.7%，200 mg组为62.2%）（P<0.0001）。在所有时间点，替古利司他组血清尿酸水平与基线相比的平均百分比变化（-38.8%至-61.8%）也明显大于安慰剂组（P<0.0001）。在替古利司他组和安慰剂组中，需要抢救治疗的痛风发作率为9.4%至13.2%。所有组的不良事件发生率为50.0%至56.8%，严重程度为轻度或中度。 结论：与安慰剂相比，Tigulixostat在所有研究剂量下均显著降低了血清尿酸水平，安全性可接受[3]。 |
| 动物实验 |
本研究采用随机（各剂量组内）、双盲、活性药物和安慰剂对照、剂量递增设计，分别在单次给药（第一部分）和多次给药（第二部分）后进行。在第一部分中，受试者在隔夜禁食后，按6:2（10 mg和25 mg）或8:2（50 mg、100 mg、200 mg、400 mg和600 mg）的比例，随机接受单次口服替古利司他（LC350189）或安慰剂。此外，分配至200 mg剂量组的受试者在经过7天的洗脱期后，于进食状态下重复该研究，以评估高脂饮食对LC350189药代动力学特征的影响。在第二部分研究中，受试者在空腹状态下，经隔夜禁食后，随机接受LC350189、80 mg非布司他或安慰剂的口服剂量，每日一次，连续7天，剂量比例为8:2:2（100 mg、200 mg、400 mg和600 mg）或6:2（LC350189：安慰剂，800 mg）。受试者在给药前3天入院临床试验中心，并在完成预定程序后出院。每位受试者均接受安慰剂以评估基线药效学特征（第-1天）。在隔离期间，受试者接受标准化膳食（200 mg剂量组在第8天接受高脂饮食除外），以尽量减少食物对药代动力学/药效学评估的影响。[1]研究人员开展了一项多中心、II期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、剂量探索试验。筛选后，患有高尿酸血症的痛风患者在经过适当的洗脱期后，被随机分配接受每日口服50 mg、100 mg或200 mg的替古利司他（LC350189）或安慰剂，疗程为12周。所有患者均接受秋水仙碱痛风发作预防治疗。主要终点是第12周时血清尿酸水平<5.0 mg/dl的患者比例[3]。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
单次和多次口服给药后，LC350189 均能迅速吸收，约在给药后 3 小时达到血浆峰浓度（图 5 和表 4）。根据对数转换后的 Cmax 和 AUClast 斜率的 95% 置信区间均包含 1.0（Cmax 0.97–1.08，AUClast 0.99–1.11），判断 Cmax 和 AUClast 呈剂量比例增加。约 20%–30% 的 LC350189 经尿液排泄。食物会延迟 LC350189 的吸收（约 2 小时），并使 Cmax 降低 38%（图 6）；进食与空腹状态下 Cmax 的几何平均值（90% 置信区间）为 0.624（0.485–0.802）。然而，空腹和进食状态下LC350189的总体暴露量相当，即进食与空腹状态下AUClast的几何平均比值（90% CI）为0.973（0.837–1.131）。多次给药LC350189后，2-3天内即可达到稳态（图6和表5）。对数转换后的Cmax和AUCτ,ss斜率的95% CI分别为0.64–0.89和0.78–1.06，表明LC350189的暴露量与剂量成正比。尿液中原形药物的排泄比例与单次给药（SAD）研究中的结果相似。 [1]
连续口服替古利司他 12 周后，低剂量组（50 mg 和 100 mg）的平均谷浓度 (Ctrough, ss) 为 159 至 590 ng/ml，200 mg 组的平均谷浓度为 822 至 1,140 ng/ml（补充表 8，https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.42447）。替古利司他 50 mg 和 100 mg 剂量组在所有访视时的血清尿酸平均谷浓度 (Ctrough, ss) 值相当，范围为 4.91 至 5.41 mg/dl，而 200 mg 剂量组的血清尿酸平均谷浓度 (Ctrough, ss) 值则降至 3.62 至 4.09 mg/dl。与安慰剂组相比，替古利司他 200 mg 组的血清尿酸谷值明显降低，安慰剂组的数值范围为 8.51 至 9.02 mg/dl（补充表 9）。[3] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床研究期间，替古利司他各剂量组和安慰剂组的治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率相似，范围为50.0%至56.8%（表2）。最常报告的TEAE是痛风发作，替古利司他50 mg组的发生率为26.5%，100 mg组为15.8%，200 mg组为27.0%，安慰剂组为17.6%。痛风发作的TEAE由研究者报告，无论痛风发作是否需要抢救治疗、是否符合研究中痛风发作的定义，或是否通过患者日记收集，均予以记录。痛风发作的严重程度大多为轻度或中度，报告的2例重度病例（替古利司他50 mg组和100 mg组各1例）与研究药物给药无关。[3]
所有治疗组共报告了11例肌酸激酶（CK）轻度升高，CK升高病例数随替古利司他剂量的增加而呈上升趋势（表2）。其中，6例患者（替古利司他100 mg组1例，替古利司他200 mg组4例，安慰剂组1例）在给药前CK水平已较基线升高。在11例肌酸激酶（CK）升高病例中，研究者根据患者的基本信息（病史、合并用药、CK基线值等）判定8例与研究药物无关，另有3例发生在替古利司他200 mg组，据报告与研究药物相关。这3例患者在研究结束时CK均未完全恢复正常，但其CK升高值均低于正常值上限的3倍，无需进一步治疗。替古利司他各剂量组共报告5例与研究药物相关的转氨酶升高病例（表2）。替古利司他200 mg组中有2例患者出现2级丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，其中1例患者以及另1例1级ALT升高的患者同时伴有CK升高。一名患者出现2级ALT和CK升高，以及1级天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，但γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶和胆红素水平正常，提示肝损伤。该患者严重肥胖，基线时已患有脂肪肝。因此，该实验室检查异常结果也可能与原有疾病加重有关。另一名患者出现CK升高（低于正常值上限的3倍），肾功能无变化，随后出现AST升高（低于正常值上限的2倍），提示可能为肌肉损伤而非肝损伤，这可能与替古利司他治疗有关。所有患者均未出现任何临床症状或其他实验室检查异常，也无需额外治疗。两名患者（替古利司他100 mg组和200 mg组各1名）因转氨酶水平升高而停止服用研究药物，但无需进一步治疗。替古利司他100 mg组中另有两名患者因治疗期间出现的不良事件（痛风发作和头痛）而停止服用研究药物。这些不良事件程度为轻度或中度，其中头痛据称与服用研究药物有关。所有4名因不良事件而停止服用研究药物的患者在停药后均恢复。未报告严重不良事件或死亡病例。除血清尿酸水平和报告的不良事件外，各组间实验室检查、生命体征或心电图结果均未发现具有临床意义的变化或差异。[3] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
药物适应症
治疗高尿酸血症 在本研究中，LC350189单次口服和多次口服（剂量范围为10-800 mg）后均耐受良好。LC350189可降低血尿酸浓度并减少尿液中尿酸的排泄量。特别是，多次口服200 mg LC350189后血尿酸浓度的降低与80 mg非布司他相当。每日一次的LC350189有望成为高尿酸血症或痛风患者的有效治疗选择。[1] 在所有三个研究剂量下，替古利司他总体耐受性良好。替古利司他组和安慰剂组在治疗期间出现的不良事件（TEAE）方面未发现显著差异。在替古利司他200 mg组中，研究者报告了3例肌酸激酶（CK）升高和3例转氨酶升高，可能与研究药物给药相关。这些病例均无症状，无需任何治疗，且未观察到肾功能改变。研究者将这些CK和转氨酶升高病例评估为轻度或中度（1-2级），停药后转氨酶水平恢复正常。多种因素可能导致CK和转氨酶水平升高，不能排除转氨酶升高与秋水仙碱给药之间的关系。在本临床试验中，CK升高的患者数量随着替古利司他剂量的增加而增加。考虑到治疗周期短且患者数量少，需要进行额外的随访以更好地评估CK和转氨酶水平升高的情况。未发生与替古利司他给药相关的心脏疾病、皮疹或超敏反应。在伴有高尿酸血症的痛风患者中，短期使用替古利司他治疗似乎耐受性良好。替古利司他的安全性需要在未来长期研究中通过额外的监测进行密切评估。本研究的局限性在于未使用活性对照黄嘌呤氧化酶抑制剂，且黄嘌呤氧化酶抑制剂的治疗周期相对较短。因此，应谨慎解读疗效和安全性结果。总之，与安慰剂相比，所有三个研究剂量的替古利司他均能显著降低伴有高尿酸血症的痛风患者的血清尿酸水平。所有三个剂量的替古利司他总体耐受性良好，未出现临床上明显的安全性问题。替古利司他在慢性痛风性关节炎患者中的疗效和安全性值得进行长期临床研究。[3] |
| 分子式 |
C16H14N4O2
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|---|---|
| 分子量 |
294.3080
|
| 精确质量 |
294.111
|
| 元素分析 |
C, 65.30; H, 4.79; N, 19.04; O, 10.87
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| CAS号 |
1287766-55-5
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| PubChem CID |
51039100
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| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
|
| LogP |
1.9
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| tPSA |
83.8
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
22
|
| 分子复杂度/Complexity |
486
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O([H])C(C1C([H])=NN(C=1[H])C1C([H])=C([H])C2=C(C=1[H])C(C#N)=C([H])N2C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=O
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| InChi Key |
JLQQRYOWGCIMMZ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C16H14N4O2/c1-10(2)19-8-11(6-17)14-5-13(3-4-15(14)19)20-9-12(7-18-20)16(21)22/h3-5,7-10H,1-2H3,(H,21,22)
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| 化学名 |
1-(3-cyano-1-propan-2-ylindol-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid
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| 别名 |
Tigulixostat; 1287766-55-5; Tigulixostat [INN]; WZ0PYQ6VLU; LC350189; LC-350189; UNII-WZ0PYQ6VLU; 1-(3-cyano-1-propan-2-ylindol-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 100 mg/mL (339.78 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.49 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.49 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.49 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.3978 mL | 16.9889 mL | 33.9778 mL | |
| 5 mM | 0.6796 mL | 3.3978 mL | 6.7956 mL | |
| 10 mM | 0.3398 mL | 1.6989 mL | 3.3978 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
SOMCL-668
AF710B
(±)-PPCC oxalate
AB21oxalate
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463611831
