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PCSK9-IN-12

别名: 6'-[[（1S，3S）-3-[[5-（二氟甲氧基）-2-嘧啶基]氨基]环戊基]氨基][1（2H），3'-联吡啶]-2-酮
目录号: V73400 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
PCSK9-IN-12 是一种杂芳基化合物。
PCSK9-IN-12 CAS号: 2455427-91-3
产品类别: Ser Thr Protease
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
1mg
5mg
10mg
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产品描述
PCSK9-IN-12 是一种杂芳基化合物。PCSK9-IN-12 与 PCSK9 具有结合亲和力，其解离常数 (Kd) <200 nM。PCSK9-IN-12 可用于研究胆固醇代谢。
PCSK9-IN-12（又名AZD0780或拉罗普司他）是一种口服有效的小分子PCSK9抑制剂，具有高亲和力（Kd < 200 nM）。它与PCSK9 C端结构域的特定口袋结合，但不影响PCSK9与LDL受体的相互作用。相反，它抑制PCSK9-LDLR复合物的溶酶体转运，从而阻止PCSK9诱导的LDLR降解并降低LDL胆固醇水平。
生物活性&实验参考方法
靶点
PCSK9 (C-terminal domain, Kd < 200 nM). PCSK9-IN-12 is a heteroaryl compound that binds to a distinct pocket in the PCSK9 C-terminal domain, blocking lysosomal trafficking of PCSK9-LDLR complexes.
体外研究 (In Vitro)
化合物 458B，或 PCSK9-IN-12，对 PCSK9 表现出亲和力，Kd 值小于 200 nM[1]。
在无细胞结合实验中，PCSK9-IN-12 与重组 PCSK9 蛋白具有高亲和力（Kd < 200 nM）。它不会破坏 PCSK9 与 LDLR 之间的相互作用。相反，它抑制 PCSK9-LDLR 复合物向溶酶体的转运，从而阻止 LDLR 降解，并增加 LDLR 的表面表达。
体内研究 (In Vivo)
动物研究表明，PCSK9-IN-12 具有口服活性，能有效降低高脂血症动物模型中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。它通过抑制 PCSK9 诱导的 LDLR 降解，增加肝细胞上的 LDL-C 受体水平，从而增强血液中 LDL-C 的清除，并减少动脉粥样硬化斑块的形成。
酶活实验
对于结合实验（非细胞实验），将重组PCSK9蛋白固定在传感器芯片或微孔板中。加入不同浓度的PCSK9-IN-12（1-1000 nM），并使用表面等离子共振（SPR）或等温滴定量热法（ITC）测定结合亲和力（Kd）。对于机制研究，可通过共免疫沉淀法评估PCSK9-LDLR复合物的形成。
细胞实验
在细胞实验中，将肝细胞（原代细胞或HepG2细胞）用PCSK9（诱导LDLR降解）和PCSK9-IN-12（0.1-10 uM）处理6-24小时。采用Western blot或流式细胞术定量LDLR蛋白水平。通过将细胞与荧光标记的LDL（Dil-LDL）孵育，然后进行荧光检测来测量LDL摄取。
动物实验
PCSK9-IN-12 以口服方式给药于动物模型（例如，高脂血症小鼠或非人灵长类动物）。剂量通常为每日 1-30 mg/kg。采集血样以检测血浆低密度脂蛋白胆固醇水平（酶法测定）和 PCSK9 水平（ELISA）。处死动物后采集肝组织，通过免疫荧光或亚细胞分级分离法评估低密度脂蛋白受体 (LDLR) 蛋白水平和 PCSK9-LDLR 复合物的转运情况。
药代性质 (ADME/PK)
PCSK9-IN-12 具有良好的口服生物利用度和暴露量。临床前动物模型的药代动力学研究表明，该药物与 PCSK9 具有高亲和力（Kd < 200 nM），且半衰期适宜，支持每日一次口服给药。临床试验已提供详细的人体药代动力学数据。临床前 ADME 特征与口服药物开发相符。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
PCSK9-IN-12 的临床前毒理学研究可能已作为临床开发的一部分完成，但具体数据尚未广泛发表。作为一种研究化合物，应按照标准实验室防护措施进行操作。目前正在进行的高胆固醇血症开发项目有望提供临床安全性数据。
参考文献

[1]. Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof. Patent. WO2020150474A1.
其他信息
拉罗普罗司他是一种小分子药物。拉罗普罗司他单同位素的分子量为414.16 Da。
PCSK9-IN-12（CAS：2455427-91-3）的分子式为C20H20F2N6O2，分子量为414.41。它是一种新型的小分子PCSK9抑制剂，其作用机制新颖，不阻断PCSK9与LDLR的结合。与注射型PCSK9抗体和siRNA疗法不同，PCSK9-IN-12有望成为治疗高胆固醇血症的候选药物。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C20H20F2N6O2
分子量
414.408610343933
精确质量
414.161
CAS号
2455427-91-3
PubChem CID
154653847
外观&性状
Off-white to light yellow solid powder
LogP
3.4
tPSA
92.3
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
9
可旋转键数目(RBC)
7
重原子数目
30
分子复杂度/Complexity
641
定义原子立体中心数目
2
SMILES
C1(=O)N(C2=CC=C(N[C@H]3CC[C@H](NC4=NC=C(OC(F)F)C=N4)C3)N=C2)C=CC=C1
InChi Key
NCHUWRLOTSAFFN-KBPBESRZSA-N
InChi Code
InChI=1S/C20H20F2N6O2/c21-19(22)30-16-11-24-20(25-12-16)27-14-5-4-13(9-14)26-17-7-6-15(10-23-17)28-8-2-1-3-18(28)29/h1-3,6-8,10-14,19H,4-5,9H2,(H,23,26)(H,24,25,27)/t13-,14-/m0/s1
化学名
1-[6-[[(1S,3S)-3-[[5-(difluoromethoxy)pyrimidin-2-yl]amino]cyclopentyl]amino]pyridin-3-yl]pyridin-2-one
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 100 mg/mL (241.31 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.4131 mL 12.0653 mL 24.1307 mL
5 mM 0.4826 mL 2.4131 mL 4.8261 mL
10 mM 0.2413 mL 1.2065 mL 2.4131 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
Title:A Phase III Study to Assess the Effect of AZD0780 on LDL-C in Patients With Clinical ASCVD or at Risk for a First ASCVD Event
Status:Active, not recruiting
updateDate:2026-05-08
Ctid:NCT07000123

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT07000123

Conditions:Cardiovascular Disease
Interventions:Placebo
Phase:Phase 3
Title:A Phase III Study to Assess the Effect of AZD0780 on LDL-C in Patients With HeFH
Status:Active, not recruiting
updateDate:2026-05-06
Ctid:NCT07000136

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT07000136

Conditions:Heterozygous Familial Hypercholesterolaemia
Interventions:Placebo
Phase:Phase 3
Title:A Study to Investigate Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics With AZD0780 Following Repeated Dose Administration in Healthy Adults With Elevated LDL-C Levels
Status:Active, not recruiting
updateDate:2026-05-05
Ctid:NCT07423598

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT07423598

Conditions:Healthy Participants
Interventions:Placebo
Phase:Phase 1
View More

Title:A Study to Assess the Effect of AZD0780 on the Pharmacokinetics of AZD4954 and Vice Versa in Healthy Adults
Status:Recruiting
updateDate:2026-04-22
Ctid:NCT07513571

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT07513571

Conditions:Healthy Participants
Interventions:Laroprovstat
Phase:Phase 1
Title:A Study to Evaluate the Efficacy, Safety, and Pharmacokinetics of AZD0780 in Participants With Dyslipidaemia
Status:Recruiting
updateDate:2026-04-20
Ctid:NCT06834932

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06834932

Conditions:Dyslipidaemia
Interventions:AZD0780
Phase:Phase 2/Phase 3
Title:A Phase III Study of AZD0780 on Major Adverse CV Events in Patients With a History of ASCVD Events or at High Risk for a First Event
Status:Recruiting
updateDate:2026-04-17
Ctid:NCT07000357

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT07000357

Conditions:Cardiovascular Disease
Interventions:Placebo
Phase:Phase 3
Title:A Study to Investigate the Effect of AZD0780 Tablets in Combination With Rosuvastatin Tablets on Low Density Lipoprotein Cholesterol Levels (LDL-C) in Adult Participants With Dyslipidaemia
Status:Recruiting
updateDate:2026-04-16
Ctid:NCT07218900

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT07218900

Conditions:Dyslipidaemia
Interventions:Rosuvastatin
Phase:Phase 2
Title:A Study to Assess the Effect of AZD0780 on Ambulatory Blood Pressure
Status:Completed
updateDate:2026-02-18
Ctid:NCT06692764

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06692764

Conditions:Atherosclerotic Cardiovascular Disease
Interventions:AZD0780
Phase:Phase 2
Title:A Study to Investigate the Effect of AZD0780 on Metformin Pharmacokinetics in Healthy Adult Volunteers Aged 18 to 55 Years
Status:Completed
updateDate:2026-01-09
Ctid:NCT07216131

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT07216131

Conditions:Healthy Participants
Interventions:Metformin
Phase:Phase 1
Title:A Study to Assess the Efficacy, Safety and Tolerability of Different Doses of AZD0780 in Patients With Dyslipidemia
Status:Completed
updateDate:2025-11-17
Ctid:NCT06173570

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06173570

Conditions:Dyslipidemia
Interventions:Placebo
Phase:Phase 2
Title:A Study to Investigate the Pharmacokinetics, Safety, Tolerability, and Efficacy of AZD0780 With Ezetimibe Combinations in Healthy Adults With Elevated LDL-C.
Status:Completed
updateDate:2025-11-10
Ctid:NCT06742853

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06742853

Conditions:Dyslipidemia
Interventions:Placebo
Phase:Phase 1
Title:An ADME Study of 14CAZD0780 in Healthy Male Subjects
Status:Completed
updateDate:2025-06-11
Ctid:NCT05817461

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05817461

Conditions:Cardiovascular Diseases
Interventions:14CAZD0780 Oral Solution
Phase:Phase 1
Title:A Study to Assess the Effect of AZD0780 on the Pharmacokinetics of Rosuvastatin.
Status:Completed
updateDate:2025-04-27
Ctid:NCT05787002

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05787002

Conditions:Dyslipidemia
Interventions:Rosuvastatin
Phase:Phase 1
Title:An Open-label Study in Healthy Participants to Evaluate AZD0780 as an Object or Precipitant of CYP3A4-mediated Drug-drug Interactions
Status:Completed
updateDate:2025-04-27
Ctid:NCT06671405

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06671405

Conditions:Dyslipidaemia
Interventions:Ethinyl estradiol/levonorgestrel
Phase:Phase 1
Title:A Phase I Study to Investigate the Effect of Renal Impairment on the Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of AZD0780
Status:Completed
updateDate:2025-02-20
Ctid:NCT06592482

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06592482

Conditions:Renal Impairment
Interventions:AZD0780
Phase:Phase 1
Title:Study to Investigate the Effect of Hepatic Impairment on the Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of AZD0780
Status:Completed
updateDate:2025-02-10
Ctid:NCT06576765

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06576765

Conditions:Hepatic Impairment
Interventions:AZD0780
Phase:Phase 1
Title:A Study to Assess the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of AZD0780 in Healthy Subjects
Status:Completed
updateDate:2024-07-19
Ctid:NCT05384262

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05384262

Conditions:Dyslipidemia
Interventions:Rosuvastatin
Phase:Phase 1

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