| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
VIT-2763 specifically targets ferroportin (Fpn), a membrane protein responsible for the export of iron from cells into the blood. It acts as an inhibitor by directly binding to ferroportin. The compound has been shown to displace the peptide hormone hepcidin from its binding site on ferroportin with an IC50 of 24 nM.. By blocking the ferroportin-mediated iron export, VIT-2763 reduces the amount of iron released into the circulation, thereby limiting the availability of iron for erythropoiesis and reducing organ iron loading..
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
VIT-2763 可剂量依赖性地降低荧光偏振信号，表明 VIT-2763 可将 TMR-铁调素从铁转运蛋白上置换下来（IC50 为 24 ± 13 nM）[1]。在 HEK293 细胞中，由于铁输出受限导致细胞内铁浓度升高，VIT-2763 可激活 BLA 报告基因，平均 EC50 为 140 ± 50 nM[1]。当 VIT-2763 浓度为 100 nM 时，铁转运蛋白发生泛素化，导致其内吞并降解[1]。
体外实验表明，VIT-2763 是一种铁转运蛋白抑制剂。它能以 24 nM 的 IC50 值将 TMR-铁调素（一种荧光标记的铁调素类似物）从人铁转运蛋白上置换下来。该数据证实了其对铁转运蛋白-铁调素结合位点的高亲和力。VIT-2763 通过阻断铁转运蛋白，抑制细胞内铁的输出，而铁的输出是调节全身铁稳态的关键步骤。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在Hbbth3/+小鼠中，口服VIT-2763（30或100 mg/kg，每日两次，持续36天）可降低血清铁水平并预防肝脏铁过载[1]。VIT-2763不影响肝脏总铁含量[1]。在Hbbth3/+小鼠中，口服VIT-2763（30或100 mg/kg，每日两次，持续36天）可显著纠正贫血并改善红细胞参数。在Hbbth3/+小鼠中，VIT-2763可将ROS阳性红细胞的比例从67%降低至30%[1]。在Hbbth3/+小鼠中，VIT-2763可延长红细胞寿命并减少细胞凋亡[1]。
体内研究表明，VIT-2763 可改善 Hbbth3/+ β-地中海贫血中间型小鼠模型的贫血症状，增强红细胞生成，并降低器官铁负荷。该β-地中海贫血小鼠模型表现出无效红细胞生成、贫血和继发性铁过载。VIT-2763 作为一种口服铁转运蛋白抑制剂，可阻断巨噬细胞和肠细胞的铁输出。这限制了用于血红蛋白生成的铁的可用性，从而在β-地中海贫血的背景下，减少氧化应激和红细胞破坏，进而改善病理状况。 |
| 酶活实验 |
评估铁转运蛋白结合和抑制的标准体外方案是荧光偏振 (FP) 测定。将重组人铁转运蛋白（纯化并重组于纳米盘中）与 TMR 标记的铁调素探针（TMR-铁调素，1 nM）在 384 孔板中于室温孵育 30 分钟。加入不同浓度的 VIT-2763（0.1 nM 至 10 uM）以竞争结合位点。孵育 2 小时后，使用酶标仪测量荧光偏振值。通过非线性回归算法拟合竞争曲线确定 IC50 值（IC50 = 24 nM）。
|
| 细胞实验 |
细胞活力检测[1]。
细胞类型： J774 细胞。 测试浓度： 100 nM。 孵育时间： 10、20、40、60 或 120 分钟。 实验结果： 诱导铁转运蛋白内化和泛素化。 在体外细胞实验中，使用人单核细胞系THP-1或原代巨噬细胞来模拟铁输出。将细胞接种于24孔板中，并用佛波醇酯（PMA，100 nM）处理48小时诱导分化为巨噬细胞。随后，用柠檬酸铁铵（100 uM）孵育细胞24小时，使其铁含量升高。之后，更换新鲜培养基，并加入浓度为0.1 nM至10 uM的VIT-2763。6小时后，收集培养上清液，并使用基于菲罗嗪的比色法测定细胞释放的铁量（铁转运蛋白介导的输出）。计算铁输出的减少量，并确定IC50值。细胞内铁含量可通过裂解细胞并在脱蛋白后使用相同的铁嗪测定法进行测量。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： Hbbth3/+ 小鼠[1]。
剂量： 30、100 mg/kg。 给药途径： 每日两次口服，持续 36 天。 实验结果： 与 Hbbth3/+ 对照组相比，Hbbth3/+ 小鼠血清铁水平显著降低 77%（30 mg/kg）和 84%（100 mg/kg），血红蛋白水平（治疗第 8 天）、红细胞计数和平均红细胞血红蛋白浓度 (MCHC) 显著升高，网织红细胞计数、平均红细胞血红蛋白含量 (MCH)、平均红细胞体积 (MCV) 和红细胞分布宽度 (RDW) 显著降低。 VIT-2763 的体内研究方案采用 Hbbth3/+ β-地中海贫血中间型小鼠模型（也称为地中海贫血小鼠或 th3/+ 小鼠）。将 8-12 周龄的雄性和雌性小鼠随机分为不同的治疗组。VIT-2763 配制于合适的溶剂中（例如，5% DMSO/40% PEG300/5% Tween-80/50% ddH2O），并以灌胃法给药，剂量分别为 1、3 和 10 mg/kg，每日两次 (BID)，持续 4 周。每周通过眼眶后静脉丛取血进行全血细胞计数 (CBC) 分析。检测血红蛋白 (Hb) 水平、红细胞 (RBC) 计数和网织红细胞计数。研究结束时，测量脾脏重量（髓外造血的指标）。采集肝脏组织并进行消化，然后使用电感耦合等离子体质谱法 (ICP-MS) 测定组织铁含量（μg Fe/g 组织）。同时测定肾功能指标（血尿素氮、肌酐）。该化合物应能改善贫血、降低网织红细胞增多症并减少肝脏铁负荷。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
VIT-2763 的详细药代动力学数据尚未提供。然而，它被描述为一种口服小分子抑制剂，表明其设计用于口服给药和吸收。一项标准的小鼠药代动力学研究将采用灌胃（10 mg/kg）和静脉注射（1 mg/kg）的方式给予 VIT-2763。分别于给药后 0、0.25、0.5、1、2、4、6、8 和 24 小时采集系列血样。采用液相色谱-串联质谱法 (LC-MS/MS) 测定血浆药物浓度。将计算关键参数，包括半衰期 (T1/2)、最大血药浓度 (Cmax)、曲线下面积 (AUC)、清除率 (Cl) 和口服生物利用度 (F%)。该化合物可能在肝脏代谢，可能通过 CYP450 酶进行代谢。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
目前尚无VIT-2763的具体毒理学数据。作为一种阻断铁输出的铁转运蛋白抑制剂，其主要安全隐患在于，由于巨噬细胞和肠细胞铁释放受阻，可能导致铁在组织（如肝脏、脾脏和心脏）中蓄积。标准安全评估包括对大鼠和犬进行为期28天的重复给药口服毒性研究，以确定未观察到不良反应剂量（NOAEL）。关键终点包括对肝脏、脾脏和心脏进行组织学检查，以检测铁沉积（普鲁士蓝染色）。此外，还将监测血清铁蛋白和肝功能指标（ALT、AST）。体外hERG通道抑制试验将用于评估心脏QT间期延长的风险。
|
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Vamifeport 正在被研究用于治疗β-地中海贫血。
VIT-2763（又名Vamifeport）是一种研究性药物，尚未获得临床批准。目前，它正处于治疗β-地中海贫血和其他铁过载疾病的临床开发阶段。VIT-2763是一种首创的口服铁转运蛋白抑制剂，其作用机制是通过阻断铁调素与铁转运蛋白的结合，从而有效模拟铁调素限制铁利用的作用。它代表了一种治疗无效红细胞生成和铁过载疾病的新型疗法，为传统的铁螯合疗法提供了一种替代方案。 |
| 分子式 |
C21H21FN6O2
|
|---|---|
| 分子量 |
408.428847074509
|
| 精确质量 |
408.171
|
| CAS号 |
2095668-10-1
|
| PubChem CID |
129052159
|
| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
|
| LogP |
1.9
|
| tPSA |
109
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
30
|
| 分子复杂度/Complexity |
556
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
FC1=CC=CN=C1CNC(C1=COC(CCNCCC2=NC3C=CC=CC=3N2)=N1)=O
|
| InChi Key |
KNYVRFXIVWUGBZ-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C21H21FN6O2/c22-14-4-3-9-24-17(14)12-25-21(29)18-13-30-20(28-18)8-11-23-10-7-19-26-15-5-1-2-6-16(15)27-19/h1-6,9,13,23H,7-8,10-12H2,(H,25,29)(H,26,27)
|
| 化学名 |
2-[2-[2-(1H-benzimidazol-2-yl)ethylamino]ethyl]-N-[(3-fluoropyridin-2-yl)methyl]-1,3-oxazole-4-carboxamide
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 83.33 mg/mL (204.03 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4484 mL | 12.2420 mL | 24.4840 mL | |
| 5 mM | 0.4897 mL | 2.4484 mL | 4.8968 mL | |
| 10 mM | 0.2448 mL | 1.2242 mL | 2.4484 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT07332091
Conditions:Homeostatic Iron Regulator Gene-related Hereditary HemochromatosisLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06996184
Conditions:Healthy VolunteersLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04817670
Conditions:Sickle Cell DiseaseInvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
