| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CSK[1]
DB-3-291 specifically targets CSK (C-terminal Src kinase), a negative regulator of Src family kinases. As a PROTAC degrader, it consists of three components: a CSK ligand (pink), an E3 ligase ligand (blue), and a linker (black). DB-3-291 binds to CSK and simultaneously recruits an E3 ubiquitin ligase, leading to ubiquitination and subsequent proteasomal degradation of CSK. This reduces cellular CSK protein levels, resulting in activation of Src family kinases. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，DB-3-291 是一种高效且选择性的 PROTAC 型 CSK 降解剂，其 Kd 值为 1 nM，表明其对 CSK 具有极高的结合亲和力。作为一种 PROTAC 分子，它并非简单地抑制 CSK 的酶活性，而是诱导 CSK 蛋白的降解。这种降解机制能够持续地灭活靶标。虽然未提供具体的降解活性（DC50 值），但 1 nM 的 Kd 值表明其具有很高的效力。
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| 体内研究 (In Vivo) |
DB-3-291的具体体内活性数据尚未发表。作为一种PROTAC CSK降解剂，它被认为可以降低体内CSK蛋白水平，从而增强Src家族激酶活性。由于CSK是T细胞活化的负调控因子，这可能影响T细胞受体信号传导和免疫反应。体内研究可以评估CSK降解对同源模型肿瘤生长的影响。
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| 酶活实验 |
评估 DB-3-291 结合的具体方案采用表面等离子共振 (SPR) 检测来确认其解离常数 (Kd) 为 1 nM。重组人 CSK 蛋白通过胺偶联固定在 CM5 传感器芯片上。将 DB-3-291 在运行缓冲液（10 mM HEPES、150 mM NaCl、0.005% Tween-20，pH 7.4）中进行系列稀释（0.01 nM 至 1 uM）。以 30 uL/min 的流速将系列稀释液注入芯片。监测结合（120 秒）和解离（300 秒）过程。使用 BIAevaluation 软件将传感器图拟合到 1:1 结合模型。对于降解活性，用化合物处理细胞，并通过 Western blot 检测 CSK 蛋白水平。
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| 细胞实验 |
在体外细胞降解实验中，将Jurkat T细胞（或过表达CSK的HEK-293T细胞）接种于6孔板中。加入浓度范围为0.01 nM至1 uM的DB-3-291。细胞孵育4-24小时。然后收集细胞，用PBS洗涤，并在含有蛋白酶抑制剂的RIPA裂解缓冲液中裂解。取20-40 ug蛋白裂解液进行SDS-PAGE电泳分离，并将蛋白转移至硝酸纤维素膜上。用抗CSK抗体和抗GAPDH抗体（内参）进行膜探针检测。定量化学发光信号。根据剂量反应曲线计算DC50（50%降解浓度）。使用含有非活性E3连接酶配体的对照PROTAC来确认降解是通过PROTAC机制进行的。
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| 动物实验 |
DB-3-291的体内实验方案将采用同源小鼠肿瘤模型。将MC38结肠癌细胞植入C57BL/6小鼠体内。当肿瘤体积达到100 mm³时，以1、3或10 mg/kg的剂量，将DB-3-291溶于10% DMSO/40% PEG400/50%生理盐水等制剂中，每日腹腔注射一次，连续14天。实验结束时收集肿瘤组织，并通过Western blot分析肿瘤裂解液中CSK和磷酸化Src（pY416）的水平。药效学评估包括监测CSK降解动力学（时间进程）以及停药后的恢复情况。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
目前尚无DB-3-291的详细药代动力学数据。作为一种PROTAC分子（分子量886.37），其分子量大于典型的小分子抑制剂，这可能会影响其口服生物利用度和组织分布。标准的小鼠药代动力学研究将采用静脉注射（1 mg/kg）和腹腔注射（5 mg/kg）给药。在多个时间点采集血样，并采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）分析，以测定半衰期（T1/2）、峰浓度（Cmax）、曲线下面积（AUC）和清除率。连接基团的组成可能会影响其代谢稳定性。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
DB-3-291 的毒理学数据尚不可用。作为一种 PROTAC 降解剂，其主要安全隐患在于对含有相似结构基序的蛋白质发生脱靶降解。CSK 的慢性降解可能导致 Src 家族激酶的过度激活，进而促进致癌信号传导。标准安全性评估包括利用蛋白质组学（质谱）进行体外脱靶分析，以鉴定潜在的新底物；以及在大鼠中进行为期 7 天的重复给药毒性研究，以确定最大耐受剂量 (MTD)。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
DB-3-291 是一种研究级化学品，尚未获准用于临床。其分子式为 C41H44ClN11O8S，分子量为 886.37。它是一种高效且选择性的 PROTAC CSK 降解剂，Kd 值为 1 nM。DB-3-291 由 CSK 配体（粉色）、E3 连接酶配体（蓝色）和连接子（黑色，HY-N2407）组成。它是研究 CSK 生物学及其降解对 Src 家族激酶信号通路和 T 细胞活化影响的有效工具。
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| 分子式 |
C41H44CLN11O8S
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|---|---|
| 分子量 |
886.374965667725
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| 精确质量 |
885.278
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| CAS号 |
2769753-64-0
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| PubChem CID |
139444616
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| LogP |
3.5
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| tPSA |
266
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| 氢键供体(HBD)数目 |
5
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
15
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| 可旋转键数目(RBC) |
16
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| 重原子数目 |
62
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| 分子复杂度/Complexity |
1660
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CC1=C(C(=CC=C1)Cl)NC(=O)C2=CN=C(S2)NC3=CC(=NC(=N3)C)N4CCN(CC4)CC(=O)NCCCCNC(=O)COC5=CC=CC6=C5C(=O)N(C6=O)C7CCC(=O)NC7=O
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| InChi Key |
NYBFKYHLTFWMOL-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C41H44ClN11O8S/c1-23-7-5-9-26(42)36(23)50-38(58)29-20-45-41(62-29)48-30-19-31(47-24(2)46-30)52-17-15-51(16-18-52)21-33(55)43-13-3-4-14-44-34(56)22-61-28-10-6-8-25-35(28)40(60)53(39(25)59)27-11-12-32(54)49-37(27)57/h5-10,19-20,27H,3-4,11-18,21-22H2,1-2H3,(H,43,55)(H,44,56)(H,50,58)(H,49,54,57)(H,45,46,47,48)
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| 化学名 |
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-[2-[4-[[2-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]oxyacetyl]amino]butylamino]-2-oxoethyl]piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 50 mg/mL (56.41 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 5 mg/mL (5.64 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 50.0 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80 +，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.1282 mL | 5.6410 mL | 11.2820 mL | |
| 5 mM | 0.2256 mL | 1.1282 mL | 2.2564 mL | |
| 10 mM | 0.1128 mL | 0.5641 mL | 1.1282 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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