| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
The primary molecular target of Val-Cit-amide-Cbz-N(Me)-Maytansine, when used as an ADC, is the hepatocyte growth factor receptor c-Met (MET). c-Met is a receptor tyrosine kinase overexpressed in various human cancers (lung, breast, gastric, colon) and associated with poor prognosis and metastasis. The ADC binds specifically to c-Met on the cancer cell surface, is internalized, and the Val-Cit linker is cleaved by lysosomal proteases (cathepsin B), releasing the maytansine payload. The ultimate target of released maytansine is tubulin, where it inhibits microtubule assembly, leading to cell cycle arrest and apoptosis.
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| 体外研究 (In Vitro) |
在体外，Val-Cit-amide-Cbz-N(Me)-Maytansine作为抗体药物偶联物(ADC)构建体的一部分，其活性得到了评估。对于靶向c-Met的ADC，该化合物对高c-Met表达细胞（例如MKN45胃癌细胞）表现出强效的细胞毒性，IC₅0值在亚纳摩尔至低纳摩尔范围内。该细胞毒性具有特异性，并且可以通过与过量的未偶联抗c-Met抗体竞争来阻断。Val-Cit连接子在血浆中稳定，但在溶酶体中能被有效裂解，这已通过对释放的有效载荷进行LC-MS/MS分析得到证实。该化合物本身作为有效载荷连接子，如果未与靶向抗体偶联，则对细胞具有非特异性毒性，因此可作为ADC药物研发的模型。
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| 酶活实验 |
针对 c-Met 靶向抗体或抗体药物偶联物 (ADC) 的典型非细胞结合分析方法是表面等离子共振 (SPR)。将重组人 c-Met 蛋白固定在传感器芯片上。将浓度为 0.1-100 nM 的 ADC 注入芯片表面。测量结合和解离速率常数，并计算解离常数 (KD)（通常为皮摩尔级，例如 50-500 pM）。对于美登素有效载荷，进行微管蛋白聚合分析：将纯化的微管蛋白 (2 mg/mL) 溶于缓冲液（80 mM PIPES pH 6.9、2 mM MgCl2、0.5 mM EGTA、1 mM GTP）中，并与不同浓度的有效载荷 (0.01-10 uM) 在 37°C 下预孵育。通过监测 340 nm 波长下光密度的增加来检测聚合反应，持续 30 分钟。计算 IC₅0 值。
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| 细胞实验 |
针对抗c-Met抗体偶联药物（ADC）的标准体外细胞检测方法采用c-Met阳性胃癌MKN45细胞。细胞在含10%胎牛血清（FBS）的RPMI-1640培养基中，于37℃、5% CO2条件下培养。细胞毒性实验中，将细胞以3 × 103个/孔的密度接种于96孔板中。加入系列稀释的ADC（0.001-100 nM）。96小时后，使用CellTiter-Glo试剂盒检测细胞活力，并计算IC₅0值。为验证靶向特异性杀伤作用，竞争性实验中，在加入ADC前，先用10倍过量的未偶联抗c-Met抗体预孵育细胞1小时。同型对照ADC作为阴性对照。通过将细胞与 ADC (10 nM) 在 37°C 下孵育 1-24 小时来评估内化情况，然后用抗人二抗染色，并通过流式细胞术或共聚焦显微镜进行分析。
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| 动物实验 |
本研究采用皮下异种移植瘤模型，对含有该有效载荷的抗c-Met抗体偶联药物（ADC）进行体内动物实验。将5 × 10⁶个MKN45细胞悬浮于0.1 mL PBS中，皮下注射至6-8周龄雌性BALB/c裸鼠体内。当肿瘤体积达到150-200 mm³时，将小鼠随机分组（n=8-10）。将ADC配制于含5%海藻糖和0.01% Tween-80的10 mM组氨酸缓冲液（pH 5.5）中，并以1、3、10、30 mg/kg的剂量，每周一次静脉注射，持续3周。对照组注射溶剂。每周测量两次肿瘤体积，并监测小鼠体重。在实验结束时（第21天），切除肿瘤，称重，并通过免疫组化（IHC）分析Ki-67和TUNEL染色。采集血浆样本用于药代动力学分析以及抗体药物偶联物（ADC）和释放有效载荷的测定。所有操作均需获得机构动物护理和使用委员会（IACUC）的批准。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
由于有效载荷-连接子并非单独作为治疗药物给药，因此未报告其药代动力学 (PK) 特性。当与抗体偶联时，抗体药物偶联物 (ADC) 的 PK 主要受抗体的影响：末端半衰期长（数天）、清除率低、分布容积小。ADC 在循环中稳定，脱偶联程度极低。释放的美登素有效载荷可迅速从血浆中清除，从而最大限度地降低全身毒性。该连接子的设计旨在使其在血浆中保持稳定，并在溶酶体中被裂解。类似 ADC 的详细 PK 参数可参见文献。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
目前尚无单独有效载荷的毒性数据。抗c-Met抗体偶联药物（ADC）的毒性已在大鼠和食蟹猴中进行评估。主要毒性与美登素有效载荷（骨髓抑制、中性粒细胞减少症、血小板减少症、胃肠道反应）以及正常组织中靶向c-Met的表达有关。最大耐受剂量（MTD）和治疗指数已在临床前研究中确定。仅供研究使用；不得用于人体治疗。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Val-Cit-amide-Cbz-N(Me)-Maytansine 并非已获批准的药物。它是一种研究级抗体药物偶联物 (ADC) 有效载荷连接子，用于开发靶向 c-Met 的 ADC 和双特异性抗体。其作用机制包括将 maytansine 靶向递送至表达 c-Met 的癌细胞，随后通过组织蛋白酶介导的连接子裂解和有效载荷释放，最终导致微管破坏和细胞死亡。它是靶向癌症治疗研究的重要工具。目前尚未有针对该有效载荷连接子的临床试验注册。仅供研究使用，不得用于诊断或治疗用途。
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| 精确质量 |
1139.531
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|---|---|
| CAS号 |
1628543-59-8
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| PubChem CID |
118700538
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
325
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| 氢键供体(HBD)数目 |
7
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| 氢键受体(HBA)数目 |
16
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| 可旋转键数目(RBC) |
21
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| 重原子数目 |
80
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| 分子复杂度/Complexity |
2250
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| 定义原子立体中心数目 |
10
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| SMILES |
C[C@@H]1[C@@H]2C[C@]([C@@H](/C=C/C=C(/CC3=CC(=C(C(=C3)OC)Cl)N(C(=O)C[C@@H]([C@]4([C@H]1O4)C)OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCN(C)C(=O)OCC5=CC=C(C=C5)NC(=O)[C@H](CCCNC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)C)\\C)OC)(NC(=O)O2)O
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| InChi Key |
WHRVZTYLCHEVBV-HIIFFYOTSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C55H78ClN9O15/c1-30(2)46(57)49(69)61-37(15-13-22-59-51(58)71)48(68)60-36-19-17-34(18-20-36)29-77-53(73)63(7)23-21-43(66)64(8)33(5)50(70)79-42-27-44(67)65(9)38-25-35(26-39(75-10)45(38)56)24-31(3)14-12-16-41(76-11)55(74)28-40(78-52(72)62-55)32(4)47-54(42,6)80-47/h12,14,16-20,25-26,30,32-33,37,40-42,46-47,74H,13,15,21-24,27-29,57H2,1-11H3,(H,60,68)(H,61,69)(H,62,72)(H3,58,59,71)/b16-12+,31-14+/t32-,33+,37+,40+,41-,42+,46+,47+,54+,55+/m1/s1
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| 化学名 |
[(1S,2R,3S,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] (2S)-2-[3-[[4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoyl]amino]phenyl]methoxycarbonyl-methylamino]propanoyl-methylamino]propanoate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 100 mg/mL (87.66 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.19 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.19 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.19 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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