| 规格 | 价格 | |
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| 1mg | ||
| 5mg | ||
| 10mg | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
Lafadofensine targets the reuptake transporters for monoamine neurotransmitters, primarily inhibiting the reuptake of serotonin (5-HT) and norepinephrine (NE) from the synaptic cleft, thereby increasing their extracellular concentrations.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外功能测定表明，拉法多芬辛可抑制血清素和去甲肾上腺素的再摄取，从而增加单胺类神经递质的可用性。其对单胺转运蛋白（SERT、NET 和 DAT）抑制作用的具体 IC50 值尚未公开。
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| 体内研究 (In Vivo) |
体内研究表明，拉法多芬辛（D-(-)-扁桃酸）短期给药后具有足够的疗效。预计其可通过提高突触间隙中血清素和去甲肾上腺素的水平发挥抗抑郁和/或抗焦虑作用。目前尚缺乏详细的动物模型数据。
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| 酶活实验 |
单胺再摄取抑制剂的非细胞结合试验采用稳定表达人单胺转运蛋白（hSERT、hNET、hDAT）的细胞膜制备物进行。制备膜匀浆，并将其与不同浓度的拉法多芬辛（0.1 nM 至 100 uM）以及固定浓度的放射性标记再摄取抑制剂（例如，SERT 使用 [3H]-西酞普兰，NET 使用 [3H]-尼索西汀，DAT 使用 [3H]-WIN 35,428）在测定缓冲液（50 mM Tris-HCl，120 mM NaCl，5 mM KCl，pH 7.4）中孵育。在 4℃ 或室温下孵育 60-120 分钟后，通过预先浸泡在 0.3% 聚乙烯亚胺 (PEI) 中的 Whatman GF/B 玻璃纤维滤膜快速过滤以终止反应，从而减少非特异性结合。滤膜用冷缓冲液洗涤三次，干燥后，通过液体闪烁计数法测定放射性。特异性结合定义为总结合减去非特异性结合（在10-100 uM过量未标记竞争剂存在下测定）。生成竞争性结合曲线，并使用单一位点结合模型通过非线性回归计算IC50值。Ki值使用Cheng-Prusoff方程计算。对于功能性再摄取抑制实验，使用稳定表达hSERT、hNET或hDAT的HEK293或CHO细胞。将细胞接种于24孔板中，培养至汇合。实验缓冲液包含25 mM HEPES（pH 7.4）、120 mM NaCl、5 mM KCl、2 mM CaCl2、2 mM MgCl2和10 mM葡萄糖。细胞先用拉法多芬辛（0.1 nM 至 100 uM）预孵育 10-15 分钟，然后加入低浓度 [3H]-血清素、[3H]-去甲肾上腺素或 [3H]-多巴胺（20-50 nM），于 37℃ 孵育 5-10 分钟。吸出培养基并用冰冷的 PBS 洗涤三次以终止重摄取反应。然后用 0.2 N NaOH 或 1% SDS 裂解细胞，并通过液体闪烁计数法测量细胞结合的放射性。特异性重摄取抑制率相对于溶剂对照组计算，IC50 值由剂量反应曲线确定。
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| 细胞实验 |
使用表达单胺转运蛋白的细胞系（例如 HEK293-hSERT、HEK293-hNET 和 HEK293-hDAT）进行拉法多芬辛的细胞活性测定。细胞在添加了 10% FBS、100 U/mL 青霉素和 100 ug/mL 链霉素的 DMEM 培养基中，于 37℃、5% CO2 的加湿培养箱中培养。对于增殖/细胞毒性测定，将细胞以 5,000-10,000 个/孔的密度接种于 96 孔板中，并用浓度为 0.01-100 uM 的拉法多芬辛处理 24-72 小时。使用 MTT 或 CellTiter-Glo 法评估细胞活力以确定治疗窗口。对于如上所述的功能性再摄取测定，用化合物处理细胞，并定量分析单胺摄取的抑制情况。此外，还可以进行 cAMP 积累测定，以评估单胺再摄取抑制的下游效应。对于血清素或去甲肾上腺素受体激活的研究，将共表达相应单胺转运蛋白和 cAMP 反应元件 (CRE)-荧光素酶报告基因的细胞用拉法多芬辛处理。细胞外单胺的增加会导致相应的 GPCR（例如，5-HT1A、5-HT2A、α2-肾上腺素能受体）的激活，并调节细胞内 cAMP 水平。加入荧光素底物后测量发光强度，并确定单胺升高的 EC50 值。
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| 动物实验 |
已在标准的抑郁和焦虑啮齿动物模型中开展了拉法多芬辛的体内药效学和疗效研究。研究采用成年雄性Sprague-Dawley大鼠或C57BL/6小鼠（8-10周龄）。在强迫游泳试验（FST）抑郁模型中，于第1天将动物置于装有水的圆柱体（25℃，30 cm深）中15分钟（预试验）。第2天，动物分别经口服、腹腔注射或静脉注射拉法多芬辛，剂量范围为1-30 mg/kg，通常在5分钟的测试前30-60分钟给药。记录不动时间（漂浮而不挣扎），并与载体对照组进行比较。不动时间的显著减少表明具有抗抑郁样作用。在小鼠悬尾试验 (TST) 中，用胶带将小鼠尾巴悬吊起来，并在给予拉法多芬辛后，测量小鼠在 6 分钟测试期间的静止不动时间。在用于评估焦虑的迷宫高架十字迷宫 (EPM) 或旷场试验 (OFT) 中，将小鼠放入相应的装置中，测量其在开放臂 (EPM) 或中心区 (OFT) 停留的时间，以此作为抗焦虑活性的指标。在药代动力学研究中，通过尾静脉或心脏穿刺在给药后不同时间点（0、0.5、1、2、4、6、8、12、24 小时）采集血样，并使用经验证的液相色谱-串联质谱 (LC-MS/MS) 方法定量血浆中拉法多芬辛的浓度。还可以进行组织分布研究（脑、肝、肾、心脏）以评估药物在中枢神经系统中的渗透性。该化合物已被证实具有短期给药的足够疗效，但详细的剂量反应和时间进程数据在文献中尚未公开。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
作为一种单胺再摄取抑制剂，拉法多芬辛D-(-)-扁桃酸预计口服后会被吸收，但具体的生物利用度参数尚未公开。与游离碱相比，扁桃酸盐形式可能提高了水溶性和化学稳定性。该化合物可能经肝脏代谢，可能涉及CYP450酶（例如CYP2D6、CYP3A4），这在许多单胺再摄取抑制剂中很常见。目前尚未报道其在临床前动物模型中的消除半衰期。该化合物被认为具有足够的短期疗效，提示其药代动力学特征可能适用于急性或亚慢性给药方案。由于该化合物似乎尚未进入早期研究阶段，因此尚无包括分布容积（Vd）、血浆蛋白结合率、清除率（CL）和半衰期（t½）在内的详细人体参数数据。药物向中枢神经系统的生物分布对于抗抑郁活性至关重要，但具体的脑渗透数据尚未公布。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
拉法多芬辛（D-(-)-扁桃酸）的具体毒性数据尚未在公开领域得到广泛报道。该化合物被认为短期给药疗效显著，这意味着其急性使用安全性良好。作为一种单胺再摄取抑制剂，根据此类药物的药理学特性，其潜在不良反应包括恶心、头痛、失眠、头晕、性功能障碍和血压升高（由于去甲肾上腺素再摄取受到抑制）。高剂量时，可能发生血清素毒性（血清素综合征），其特征为自主神经功能紊乱、神经肌肉过度活跃和精神状态改变。扁桃酸盐形式来源于扁桃酸，扁桃酸是一种芳香族α-羟基酸，被认为具有较低的固有毒性。扁桃酸以低浓度用于化妆品和制药领域。目前尚未报道拉法多芬辛在啮齿动物中的半数致死量（LD50）。尚未发表有关该化合物的致突变性、致癌性或生殖毒性的研究报告。作为研究用化合物，应遵循标准的实验室安全预防措施，包括避免吸入、摄入和皮肤接触。
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| 参考文献 |
[1]. Muneaki Kurimura, et al. N,n-substituted 3-aminopyrrolidine compounds useful as monoamines reuptake inhibitors. Patent WO2006121218A1.
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| 其他信息 |
拉法多芬辛（D-(-)-扁桃酸）是一种单胺再摄取抑制剂（MRI），其对血清素和去甲肾上腺素再摄取的影响已得到研究。D-(-)-扁桃酸是扁桃酸的手性形式，扁桃酸是一种芳香族α-羟基酸，用作成盐剂以改善活性药物成分的理化性质。与游离碱相比，扁桃酸盐形式有望提高水溶性和稳定性。拉法多芬辛已针对短期给药进行了表征，表明其可能适用于急性治疗适应症，而非长期维持治疗，这可以降低许多传统抗抑郁药相关的长期不良反应（例如体重增加、性功能障碍）的风险。该化合物尚未获得监管机构（FDA、EMA）的上市批准。拉法多芬辛仍是一种研究性化合物，已发表的文献有限。 D-(-)-扁桃酸盐形式使该产品区别于其他单胺再摄取抑制剂，并可能在制剂和生物利用度方面具有优势。该化合物的进一步临床开发状态尚不明确，目前仅供研究使用。
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| 分子式 |
C32H32F2N2O6
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| 相关CAS号 |
Lafadofensine;914989-90-5
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO :~250 mg/mL (~432.08 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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