| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
KRASG12C (mutant GTPase KRAS with a glycine-to-cysteine mutation at codon 12). As the inactive isomer, (3R,10R,14aS)-AZD4625 binds to the KRASG12C protein with significantly lower affinity compared to the active isomer. It does not covalently modify the mutant cysteine residue and therefore fails to lock KRAS in its inactive GDP-bound state.
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| 体外研究 (In Vitro) |
作为非活性对照化合物，(3R,10R,14aS)-AZD4625 在生化分析中未显示出对 KRASG12C 活性的显著抑制作用。其对 KRASG12C 的抑制 IC50 值比活性化合物 AZD4625（IC50 = 3 nM）高几个数量级。在细胞分析中，该异构体不抑制 MAPK 通路（pCRAF、pMEK、pERK 水平未降低）或 PI3K 通路（pAKT、pS6 水平未降低）。它也不会诱导细胞凋亡。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在小鼠异种移植模型中，(3R,10R,14aS)-AZD4625 不表现出任何抗肿瘤活性。它作为疗效研究中的阴性对照，用于证明活性 AZD4625 的肿瘤生长抑制作用具有靶点特异性和立体特异性。未观察到肿瘤体积缩小或下游信号通路抑制。
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| 酶活实验 |
使用纯化的GDP结合型KRASG12C蛋白进行KRASG12C生化抑制实验。将化合物与蛋白在室温下孵育1-2小时，以发生共价结合。然后，加入过量的荧光标记探针（该探针可与开关II口袋结合）。通过测量荧光信号来确定结合情况。或者，也可以使用质谱法来确认共价修饰。
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| 细胞实验 |
将携带 KRASG12C 突变的人类癌细胞系（例如 NCI-H358、MIA PaCa-2）接种于 96 孔板中，并用不同浓度的异构体或活性化合物处理 72-120 小时。使用 CellTiter-Glo 试剂盒检测细胞活力。采用 Western blot 或 AlphaLISA 检测 ERK 磷酸化水平 (pERK)。通过 caspase-3/7 活性检测细胞凋亡。
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| 动物实验 |
将携带皮下KRASG12C突变异种移植瘤（例如，NCI-H358肺癌模型）的雌性BALB/c裸鼠，以匹配剂量（例如，10-100 mg/kg）每日灌胃给予异构体，持续14-28天。每周两次用游标卡尺测量肿瘤体积。在实验终点收集肿瘤组织，用于分析pERK和cleaved caspase-3。未观察到肿瘤生长抑制（TGI）。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
尽管 (3R,10R,14aS)-异构体与活性 AZD4625 具有相同的理化性质，但它不适用于体内给药。活性 AZD4625 在临床前动物模型中表现出较高的口服生物利用度 (F% > 70%)、低至中等的血浆清除率以及适合每日一次或两次给药的半衰期。它能很好地分布到肿瘤组织。该异构体显示出类似的吸收，但没有靶向结合能力。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
非活性异构体在对照实验所用浓度下无毒。活性异构体AZD4625在临床前模型中显示出良好的耐受性。在长期每日给药研究中，AZD4625未引起明显的体重减轻或明显的毒性反应。预计在人体中最常见的不良反应是皮疹、胃肠道不适和疲劳，这与其他KRASG12C抑制剂一致。
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| 参考文献 |
[1]. Kettle JG, et al. Discovery of AZD4625, a Covalent Allosteric Inhibitor of the Mutant GTPase KRASG12C. J Med Chem. 2022 May 12;65(9):6940-6952.
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| 其他信息 |
(3R,10R,14aS)-AZD4625 是一种研究级化学品，仅用作阴性对照，以验证靶向 KRASG12C 的作用机制研究。活性对映体 AZD4625（化合物 21）是阿斯利康公司发现的临床开发候选药物。一项 I 期临床试验 (NCT05132075) 已评估了 AZD4625 在 KRASG12C 突变型实体瘤患者中的疗效。本产品仅供研究使用，未经 FDA 批准。
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| 分子式 |
C24H21CLF2N4O3
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|---|---|
| 分子量 |
486.90
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| 相关CAS号 |
AZD4625
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO :~125 mg/mL (~256.73 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.08 mg/mL (4.27 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: 2.08 mg/mL (4.27 mM) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶. 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0538 mL | 10.2690 mL | 20.5381 mL | |
| 5 mM | 0.4108 mL | 2.0538 mL | 4.1076 mL | |
| 10 mM | 0.2054 mL | 1.0269 mL | 2.0538 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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