| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
IC50: 1.9 nM (SHP2)[1]
JAB-3312 targets SHP2 (PTPN11), a non-receptor protein tyrosine phosphatase that acts downstream of multiple receptor tyrosine kinases (RTKs) and is a key node in the RAS-MAPK signaling pathway. It functions as a molecular switch to transduce signals for cell survival, proliferation, and differentiation. JAB-3312 binds to an allosteric pocket in the closed, auto-inhibited conformation of SHP2, preventing its activation and subsequent downstream signaling. It has been studied in combination with KRAS G12C inhibitors (e.g., in NSCLC) and in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) and head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，JAB-3312 是一种高效且选择性的 SHP2 抑制剂，其 IC₅0 为 1.9 nM，Kd 为 0.37 nM。它对其他 22 种磷酸酶（包括 SHP1 和 SHP2 的 PTP 结构域）和 25 种激酶无抑制活性，证实了其高选择性。在 KYSE-520（食管鳞状细胞癌）细胞增殖实验（MTT 法，72 小时）中，JAB-3312 以 50-150 nM 的 IC₅0 抑制细胞生长。此外，它还能以剂量依赖的方式抑制 ERK1/2 磷酸化（p-ERK），抑制浓度为 10-100 nM。在具有 KRAS G12C 突变的 NSCLC 细胞（例如 NCI-H358）中，JAB-3312 (0.1-1000 nM) 可抑制 p-ERK，IC₅0 为 5-20 nM。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，JAB-3312 具有口服活性和良好的耐受性。在 KYSE-520（食管鳞状细胞癌）小鼠异种移植模型中，JAB-3312（10-50 mg/kg，口服，每日一次，持续 14-21 天）可显著诱导肿瘤消退。与 KRAS G12C 抑制剂（例如 sotorasib，30 mg/kg）联合使用时，JAB-3312 可增强抗肿瘤疗效，并预防或延缓 KRAS 抑制耐药性的产生。在肺转移模型（例如 NSG 小鼠中的 H358 细胞）中，JAB-3312（50 mg/kg，口服，每日一次）可降低肺部肿瘤负荷。
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| 酶活实验 |
对于 SHP2 酶活性测定，将重组人 SHP2 (1-10 nM) 与 JAB-3312 (0.01-1000 nM) 在测定缓冲液（50 mM HEPES pH 7.5、100 mM NaCl、5 mM DTT、1 mM EDTA、0.01% Brij-35）中孵育 15-30 分钟。加入荧光肽底物（例如 DiFMUP 或 6,8-二氟-4-甲基伞形酮磷酸酯，10-100 uM），并在 30℃ 下孵育 30-60 分钟。测量荧光强度（激发/发射波长 360/460 nm），并计算 IC₅0 值。为了测试选择性，该化合物在 100 nM 浓度下对 22 种磷酸酶和 25 种激酶进行了测试。为了测定结合亲和力 (Kd)，采用了 TR-FRET 结合分析（使用荧光标记的 SHP2 探针）或 SPR（表面等离子共振）。
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| 细胞实验 |
细胞实验中，将癌细胞（KYSE-520、H358）接种于6孔板（2-5 × 10⁵ 个细胞/孔），并用JAB-3312（0.1-1000 nM）处理2-4小时。用含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA裂解缓冲液裂解细胞。取20-50 ug蛋白裂解液进行SDS-PAGE电泳分离，并进行Western blot分析，检测p-SHP2、总SHP2、p-ERK（Thr202/Tyr204）、总ERK和GAPDH（内参）。48-72小时后，通过Annexin V/PI染色评估细胞凋亡。采用碘化丙啶染色和流式细胞术分析细胞周期。对于增殖实验（MTT 或 CellTiter-Glo 法，96 孔板，每孔 5,000 个细胞，处理 72 小时），计算 IC₅0 值（KYSE-520 IC₅0：50-150 nM）。对于联合用药研究，将 JAB-3312 (1-100 nM) 与 KRAS G12C 抑制剂 (0.1-100 nM) 联合使用，并通过 Chou-Talalay 联合指数 (CI <1) 确定协同作用。
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| 动物实验 |
在体内异种移植研究中，将5 × 10⁶个KYSE-520细胞（或H358 KRAS G12C细胞）皮下接种到雌性BALB/c裸鼠（6-8周龄，18-22 g，每组n=8-10）体内，接种物为100 μL PBS与100 μL Matrigel的混合液。当肿瘤体积达到150-200 mm³时，将小鼠随机分组。JAB-3312的配制方法为：5% DMSO、40% PEG300、5% Tween-80、50% ddH₂O。小鼠每日一次灌胃给予JAB-3312，剂量为10-50 mg/kg，持续14-21天。联合用药方案为：JAB-3312（10 mg/kg，口服）+ sotorasib（30 mg/kg，口服）。每 2-3 天使用游标卡尺测量肿瘤体积。监测体重变化以评估毒性反应。研究结束时，切除肿瘤组织进行蛋白质印迹（p-ERK、p-SHP2）和免疫组织化学（Ki-67、cleaved caspase-3）分析。对于肺转移模型，将 H358-luc 细胞（1 × 10⁶）经尾静脉注射。JAB-3312（50 mg/kg，口服，每日一次）给药 14-28 天。采用 IVIS 成像（生物发光）监测肺部肿瘤负荷。以生存期作为研究终点。所有 IACUC 指南均适用。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
JAB-3312 具有口服生物利用度（F ~30-60%）。小鼠口服给药（10-50 mg/kg）后，达峰时间（Tmax）为 1-2 小时，消除半衰期（t½）为 4-8 小时。血浆蛋白结合率高（>90%）。在 DMSO 中的溶解度为 100 mg/mL。主要通过 CYP3A4 代谢，并经粪便排泄。本品不适用于人类。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
JAB-3312 在临床前研究中耐受性良好，剂量高达 50 mg/kg。未报告明显的体重减轻或肝毒性（ALT/AST 升高）。无遗传毒性。临床试验（I 期）中最常见的不良事件为轻度至中度（恶心、疲乏、皮疹）。除临床试验外，不得用于人体。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
西替普罗他布（Sitneprotafib）是一种口服生物利用度高的蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）非受体型11（SHP2；Src同源域2磷酸酶；PTPN11）变构抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，西替普罗他布靶向并结合SHP2活性。这可阻断SHP2介导的信号传导，抑制MAPK信号传导，并抑制表达SHP2的肿瘤细胞的生长。SHP2是一种在多种癌细胞中过度表达的癌蛋白，它通过激活Ras-Raf-MEK-ERK信号通路来调节细胞存活、分化和增殖。由于依赖于SHP2进行致癌信号传导的特定突变和重排，Ras-MAPK通路在癌细胞中常常过度激活。SHP2还调节程序性死亡受体1（PD-1）介导的信号传导，并参与免疫检查点调控。
JAB-3312 是一种处于临床开发阶段（I/II期）的在研药物，用于治疗 KRAS G12C 突变型非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌和头颈部鳞状细胞癌。该药尚未获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准。它已获得孤儿药资格认定（状态可能有所变动）。仅供研究使用。 |
| 分子式 |
C21H22CLN7S
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|---|---|
| 分子量 |
439.96
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| 精确质量 |
439.135
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| CAS号 |
2245082-05-5
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| PubChem CID |
142434183
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.48±0.1 g/cm3(Predicted)
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| 沸点 |
668.0±55.0 °C(Predicted)
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| LogP |
0
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| tPSA |
132
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
30
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| 分子复杂度/Complexity |
590
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C12CC3(CCN(C4=NC=C(SC5C=CN=C(N)C=5Cl)N=C4)CC3)[C@H](N)C1=CC=CN=2
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| InChi Key |
GKGIGIUNYOFYHZ-LJQANCHMSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H22ClN7S/c22-18-15(3-7-26-20(18)24)30-17-12-27-16(11-28-17)29-8-4-21(5-9-29)10-14-13(19(21)23)2-1-6-25-14/h1-3,6-7,11-12,19H,4-5,8-10,23H2,(H2,24,26)/t19-/m1/s1
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| 化学名 |
(5S)-1'-[5-[(2-amino-3-chloro-4-pyridinyl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]spiro[5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine-6,4'-piperidine]-5-amine
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2729 mL | 11.3647 mL | 22.7293 mL | |
| 5 mM | 0.4546 mL | 2.2729 mL | 4.5459 mL | |
| 10 mM | 0.2273 mL | 1.1365 mL | 2.2729 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04045496
Conditions:Non-small Cell Lung Cancer|Colorectal Cancer|Pancreatic Ductal Carcinoma|Esophageal Squamous Cell Carcinoma|Head and Neck Squamous Cell Carcinoma|Breast Cancer|Other Solid TumorsLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04121286
Conditions:Non-small Cell Lung Cancer|Colorectal Cancer|Pancreatic Ductal Carcinoma|Esophageal Squamous Cell Carcinoma|Head and Neck Squamous Cell Carcinoma|Breast Cancer|Other Solid TumorsLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04720976
Conditions:Solid Tumor|NSCLC
Title:Phase 1/2a Study of JAB-21822 Plus JAB-3312 in Patients With Advanced Solid Tumors Harboring KRAS p.G12C Mutation
Status:Recruiting
updateDate:2025-04-04
Ctid:NCT05288205
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05288205
Conditions:KRAS P.G12C|Non-small Cell Lung Cancer|Colorectal Cancer|Pancreatic Ductal CarcinomaLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06416410
Conditions:Advanced Non-squamous Non-small-cell Lung Cancer|Metastatic Non-squamous Non Small Cell Lung CancerInvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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