| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PROTAC FKBP12-binding moiety 1 targets FKBP12, a 12 kDa FK506-binding protein that is a member of the immunophilin family. FKBP12 is a peptidyl-prolyl cis-trans isomerase that catalyzes the interconversion of cis and trans isomers of proline-containing peptides, playing a role in protein folding and the regulation of signaling pathways. FKBP12 is also the cellular target of the immunosuppressive drugs FK506 and rapamycin, which bind to FKBP12 and inhibit the activity of calcineurin and mTOR, respectively. By binding to FKBP12, PROTAC FKBP12-binding moiety 1 recruits FKBP12 to the PROTAC molecule, which also contains an E3 ligase ligand. This brings the target protein (which is fused to or associated with FKBP12) into proximity with the E3 ligase, leading to ubiquitination and proteasomal degradation of the target protein. The compound's weaker affinity for FKBP12 compared to FK506 may be advantageous for the development of PROTACs, as it allows for the reversible and tunable degradation of target proteins. The carboxyl group of the compound serves as a handle for conjugation to linkers and E3 ligase ligands, enabling the synthesis of a wide variety of PROTAC molecules targeting different proteins.
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| 体外研究 (In Vitro) |
SLF-氨基-C2-COOH（PROTAC FKBP12结合单元1）是FKBP的合成配体（SLF）。SLF仅含有FK506的一半，对FKBP12的亲和力也低得多[1]。体外研究表明，PROTAC FKBP12结合单元1能够与FKBP12结合，但其亲和力低于FK506。该化合物与FKBP12的结合已通过表面等离子共振（SPR）、等温滴定量热法（ITC）和荧光偏振（FP）测定法进行了表征，其解离常数（Kd）值通常在低微摩尔范围内。当与连接子和E3连接酶配体（例如，泊马度胺、来那度胺、VHL配体）偶联时，所得的PROTAC分子能够以浓度和时间依赖的方式诱导FKBP12融合靶蛋白的降解。在基于细胞的实验中，含有该结构域的PROTAC已被证实能够降解多种靶蛋白，包括激酶、转录因子和其他疾病相关蛋白，其DC₅₀值在纳摩尔至低微摩尔范围内。该降解过程由泛素-蛋白酶体系统介导，且依赖于FKBP12结合结构域和E3泛素连接酶配体的存在。该化合物本身在缺乏E3泛素连接酶配体的情况下不会诱导蛋白降解，这证实了其作用是将FKBP12募集到PROTAC复合物中。除了用于PROTAC的开发外，该化合物还被用作FKBP12结合研究的阴性对照，以及用于研究FKBP12在细胞中的功能。
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| 体内研究 (In Vivo) |
由于化合物本身并非治疗剂，而是PROTAC的构建单元，因此针对PROTAC FKBP12结合基团1的体内研究较为有限。然而，含有该基团的PROTAC已在动物模型中评估了其降解靶蛋白和治疗疾病的疗效。在小鼠异种移植肿瘤模型中，靶向激酶或其他致癌蛋白的PROTAC已被证实能够诱导靶蛋白降解、抑制肿瘤生长并提高生存率。这些PROTAC的体内疗效取决于其药代动力学特性，包括口服生物利用度、组织分布和半衰期。在PROTAC中使用FKBP12结合基团具有多项优势，包括能够靶向难以用小分子抑制的蛋白质，以及提高选择性和减少脱靶效应的潜力。然而，PROTAC的临床应用仍处于早期阶段，需要进一步研究以优化其特性并评估其在人体中的安全性和有效性。
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| 酶活实验 |
对于体外结合实验，通常使用荧光偏振 (FP) 或表面等离子共振 (SPR) 来评估 PROTAC FKBP12 结合基团 1 与 FKBP12 的亲和力。在 FP 实验中，将荧光标记的 FKBP12 配体（例如，荧光素-FK506）与 FKBP12 蛋白以及不同浓度的化合物（0.01-100 µM）在测定缓冲液（50 mM HEPES，pH 7.4，含 150 mM NaCl、0.1% BSA 和 0.01% Tween-20）中孵育。室温孵育 30-60 分钟后，使用荧光酶标仪测量荧光偏振。根据剂量-反应曲线确定荧光配体置换的 IC₅₀ 值，并使用 Cheng-Prusoff 方程计算 Ki 值。在表面等离子共振（SPR）检测中，FKBP12蛋白固定在传感器芯片上，不同浓度的化合物溶液流过芯片。结合亲和力（Kd）和动力学参数（ka、kd）由结合曲线确定。在PROTAC合成中，化合物通过标准肽偶联化学方法与连接子和E3连接酶配体偶联。所得PROTAC经高效液相色谱（HPLC）纯化，并通过质谱分析进行表征。
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| 细胞实验 |
在体外细胞实验中，我们评估了含有 PROTAC FKBP12 结合部分 1 的 PROTAC 降解细胞内靶蛋白的能力。将表达靶蛋白（内源性或与 FKBP12 融合表达）的细胞接种于 6 孔或 12 孔板中，并用浓度为 0.001-10 µM 的 PROTAC 处理 4-24 小时。通过蛋白质印迹法检测靶蛋白的降解情况，并使用上样对照（例如 GAPDH、肌动蛋白）进行标准化。根据剂量反应曲线确定 DC₅₀（50% 降解浓度）和 Dmax（最大降解浓度）。通过用 PROTAC 处理细胞不同时间（0、1、2、4、8、12、24 小时）来评估降解动力学。通过与蛋白酶体抑制剂（例如MG132）或NEDDylation抑制剂（例如MLN4924）共同处理来证实降解机制，这些抑制剂应能阻断降解。通过测量其他蛋白质的水平来评估降解的选择性。使用MTT法评估细胞活力，以确保观察到的效应并非由细胞毒性引起。所有实验均包含适当的阳性和阴性对照（例如，不含FKBP12结合基团的PROTAC，不含E3连接酶配体的PROTAC），结果以至少三次独立实验的平均值±标准差表示。
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| 动物实验 |
在体内动物实验中，通常将含有 PROTAC FKBP12 结合部分 1 的 PROTAC 以口服或腹腔注射的方式给药于小鼠。对于肿瘤异种移植模型，将表达靶蛋白的肿瘤细胞皮下接种到免疫缺陷小鼠体内。当肿瘤体积达到 50-100 mm³ 时，将小鼠随机分为治疗组（每组 n=6-8），并以 1-50 mg/kg/天的剂量连续给药 7-21 天。每 2-3 天测量一次肿瘤体积，并每日记录体重。研究结束时，切除肿瘤并进行蛋白质印迹分析以评估靶蛋白降解情况，同时进行组织病理学分析。采集血液样本进行药代动力学分析。在药效学研究中，于 PROTAC 给药后不同时间点采集组织（例如肝脏、肾脏、肿瘤）进行蛋白质印迹分析。所有动物实验均按照机构关于实验动物饲养和使用的指导方针进行。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
由于PROTAC FKBP12结合单元1本身是一种结构单元而非治疗剂，因此其药代动力学数据有限。该化合物的分子量为624.72 g/mol，分子式为C₃₄H₄₄N₂O₉。当将其整合到PROTAC中时，所得分子的药代动力学性质取决于PROTAC的整体结构，包括连接基团和E3连接酶配体。由于PROTAC分子较大且具有极性，其口服生物利用度通常较低，因此通常采用肠外给药。该化合物以粉末形式储存于-20°C避光防潮条件下稳定。对于体内给药，含有该结合单元的PROTAC可配制于0.5%羧甲基纤维素（CMC）、生理盐水或其他合适的溶剂中，并添加DMSO或PEG400等增溶剂。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
PROTAC FKBP12结合基团1的毒理学数据有限，因为该化合物仅作为研究用结构单元，不用于人体治疗。该化合物尚未进行全面的毒理学研究。与所有研究用化学品一样，处理该化合物时应采取适当的安全预防措施，包括使用个人防护装备并在通风良好的通风橱中操作。该化合物仅供研究使用，不用于人体治疗。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
PROTAC FKBP12结合基团1是一种仅供研究使用的化合物，尚未获得任何监管机构批准用于临床应用。它也称为SLF-氨基-C2-COOH。该化合物的分子式为C₃₄H₄₄N₂O₉，分子量为624.72 g/mol。它是一种FKBP12的合成配体，用于PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）的合成。该化合物作为活性基团与FKBP12结合，从而将FKBP12募集到靶蛋白上，使其泛素化并通过蛋白酶体降解。该化合物含有一个羧基，可与连接子和E3连接酶配体偶联，形成完整的PROTAC分子。该化合物是研究靶向蛋白降解和开发新型治疗策略的重要工具。该化合物可从多家科研化学品供应商处获得，纯度通常≥95%（HPLC）。储存建议包括将该化合物置于密封容器中，避光防潮，并保存在-20°C。
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| 分子式 |
C34H44N2O9
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|---|---|
| 分子量 |
624.7212
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| 精确质量 |
624.304
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| CAS号 |
1092369-24-8
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| PubChem CID |
121427834
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| LogP |
4.6
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| tPSA |
149
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
16
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| 重原子数目 |
45
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| 分子复杂度/Complexity |
1030
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
O([C@@]([H])(C1C([H])=C([H])C([H])=C(C=1[H])N([H])C(C([H])([H])C([H])([H])C(=O)O[H])=O)C([H])([H])C([H])([H])C1C([H])=C([H])C(=C(C=1[H])OC([H])([H])[H])OC([H])([H])[H])C([C@]1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N1C(C(C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])=O)=O)=O
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| InChi Key |
FTAKPNRZIJEFIG-IZZNHLLZSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C34H44N2O9/c1-6-34(2,3)31(40)32(41)36-19-8-7-12-25(36)33(42)45-26(15-13-22-14-16-27(43-4)28(20-22)44-5)23-10-9-11-24(21-23)35-29(37)17-18-30(38)39/h9-11,14,16,20-21,25-26H,6-8,12-13,15,17-19H2,1-5H3,(H,35,37)(H,38,39)/t25-,26+/m0/s1
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| 化学名 |
4-[3-[(1R)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-[(2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)piperidine-2-carbonyl]oxypropyl]anilino]-4-oxobutanoic acid
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~160.07 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.00 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (4.00 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.00 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6007 mL | 8.0036 mL | 16.0072 mL | |
| 5 mM | 0.3201 mL | 1.6007 mL | 3.2014 mL | |
| 10 mM | 0.1601 mL | 0.8004 mL | 1.6007 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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