PT-2385

别名: PT-2385; PT2385; PT 2385

目录号: V4090 纯度: ≥98%

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PT2385 (PT-2385) 是一种新型、有效、选择性和口服生物活性的缺氧诱导因子 (HIF-2α) 抑制剂，具有抗癌和抗肝脂肪变性活性。

PT-2385 CAS号: 1672665-49-4
产品类别: HIF HIF Prolyl-Hydroxylase

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Science Adv 2025, 11(33):eadr5199.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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批次：

纯度: ≥98%

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产品描述

PT2385 (PT-2385) 是一种新型、有效、选择性和口服生物活性的缺氧诱导因子 (HIF-2α) 抑制剂，具有抗癌和抗肝脂肪变性活性。它抑制 HIF-2α，荧光素酶 EC50 为 27 nM，并且没有明显的脱靶活性。 PT2385 可以变构结合 HIF-2α，从而阻止 HIF-2α 异二聚化及其随后与 DNA 的结合。对肥胖或不肥胖个体的人体肠道活检显示，肠道 HIF-2α 信号与体重指数和肝毒性呈正相关。这种相关性的因果关系在 Hif2a 肠道特异性破坏的小鼠中得到了验证，与对照小鼠相比，高脂肪饮食诱导的肝脏脂肪变性和肥胖显着降低。 PT2385 对依赖肠道 HIF-2α 的代谢紊乱具有预防和治疗作用。肠道 HIF-2α 抑制显着降低肠道和血清神经酰胺水平。从机制上讲，肠道 HIF-2α 主要通过挽救途径调节神经酰胺代谢，通过正向调节 Neu3（编码神经氨酸酶 3 的基因）的表达。这些结果表明肠道 HIF-2α 可能是肝脂肪变性治疗的可行靶点。

生物活性&实验参考方法

靶点	HIF-2α (Kd<50 nM)[1] HIF-2 is selectively antagonistic to PT-2385 (PT2385), but not HIF-1. HIF-1α is not inhibited by PT-2385[1].
体外研究 (In Vitro)	HIF-2 选择性拮抗 PT-2385 (PT2385)，但不拮抗 HIF-1。 HIF-1α 不受 PT-2385 抑制[1]。在肠上皮细胞系 HCT116 中，用PT-2385处理可完全阻断缺氧模拟剂诱导的 NEU3 mRNA 表达上調。NEU3 是神经酰胺补救途径的关键酶，也是 HIF-2α 的直接靶基因[2] 在 HCT116 细胞中，用PT-2385处理能显著减弱缺氧模拟剂引起的细胞内神经酰胺水平升高[2]
体内研究 (In Vivo)	当施用 PT-2385（30 或 100 mg/kg；口服管饲；每天两次）时，肿瘤消退会加速且呈剂量依赖性[3]。在体内，PT-2385 (PT2385) 对 HIF-2α 调节的基因表达表现出剂量依赖性抑制。在 786-O 异种移植物中，使用 PT-2385（3 和 10 mg/kg，口服，每日两次剂量）实现了肿瘤消退。此外，PT-2385（1、3和10 mg/kg）减少了肿瘤来源的VEGFA蛋白的量。用 10 mg/kg PT-2385 治疗可减少血管生成 (CD-31) 和增殖 (Ki67) [1]。预防性治疗：在高脂饮食喂养的同时，给 C57BL/6N 小鼠口服PT-2385，能有效预防高脂饮食诱导的体重增加并改善胰岛素敏感性[2] 预防性治疗：给高脂饮食喂养的对照小鼠口服PT-2385，可消除肝脏脂质积累，降低肝脏重量、肝内甘油三酯/胆固醇含量及血清ALT水平。这些有益效果在肠道特异性敲除 HIF-2α 的小鼠中消失，表明PT-2385的作用依赖于肠道 HIF-2α[2] 预防性治疗：在高脂饮食喂养的对照小鼠中，PT-2385处理显著降低了小肠和血清中的神经酰胺水平，并抑制了小肠中神经酰胺合成相关基因的 mRNA 表达。这些效应在肠道 HIF-2α 敲除小鼠中未观察到[2] 治疗性干预：对已形成肥胖和肝脏脂肪变性的小鼠口服PT-2385治疗4周，可逆转代谢紊乱，包括降低体重、改善胰岛素敏感性、减少肝脏脂滴、降低肝脏重量、肝内甘油三酯/胆固醇含量及血清ALT水平[2] 治疗性干预：在治疗模型中，PT-2385抑制了肠道 HIF-2α 信号通路，降低了肠道和血清神经酰胺水平，抑制了神经酰胺合成相关基因的表达，并下调了肝脏中与脂肪酸合成、转运和炎症相关基因的表达[2] 蛋白质印迹分析证实，PT-2385治疗降低了高脂饮食喂养小鼠小肠中 NEU3 蛋白的表达[2]
酶活实验	强效、选择性和口服活性的小分子抑制剂PT2385是HIF2α的特异性拮抗剂，可变构阻断其与HIF1α/2α转录二聚化伴侣ARNT/HIF1β的二聚化。PT2385抑制ccRCC细胞系中HIF2α依赖性基因的表达，包括VEGF-A、PAI-1和细胞周期蛋白D1[3]。等温滴定量热法：如前所述表达和纯化人HIF2α-B。大鼠HIF2α与人HIF2α-B仅在三个氨基酸上不同。因此，人HIF2α-B的表达载体在这些残基（T262L、I 265V和I 326V）处突变，形成大鼠HIF2α-B.HIF1α的Pas-B结构域不稳定，用HIF1α-B:ANT-B复合物进行等温滴定量热法（ITC）。该复合物在携带pET28-HIF1α-B和pGB1-ARNT-B的大肠杆菌中共表达，并在一步Ni亲和层析中共纯化。使用ITC在iTC200系统上测定PT2385和PAS-B结构域之间的结合亲和力。在由20 mmol/L Tris-HCl、pH 8.0、150 mmol/L KCl和1%二甲基亚砜组成的缓冲液中，将0.4 mmol/L的PAS-B滴定到细胞中40μmol/L的PT2385中[3]。
细胞实验	786-O、A498、Hep3B和Caki-1细胞系购自ATCC。所有这些都是在2012年获得的，并在培养中连续传代不超过30次。细胞在补充有10%FBS、100单位青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM中培养。[3] 对于化合物处理，将5×105个细胞接种到2mL培养基中的6孔细胞培养板中。当培养物达到汇合时加入溶解在DMSO中的化合物，DMSO的最终浓度为0.1%。对于缺氧处理的细胞，在添加化合物之前，将细胞培养物放置在供应有1%氧气和5%CO2的室中超过4小时，并在缺氧条件下维持化合物处理的持续时间。[3] 实验中使用的所有相关人类细胞系均从ATCC获得。ATCC通过短串联重复图谱鉴定细胞系。[3]
动物实验	动物/疾病模型： SCID/beige 小鼠，786-O 和 A498 RCC 细胞系 [3] 剂量： 30 或 100 mg/kg 给药途径： po（口服灌胃）;每日两次实验结果：引起快速、剂量依赖性的肿瘤消退。在饮食诱导肥胖/脂肪变性小鼠的预防和治疗功效研究中，PT-2385悬浮于含有0.5%羧甲基纤维素钠、2.5%吐温80和2.5%二甲基亚砜的生理盐水载体中[2] 每日一次通过灌胃法给小鼠给药[2] 在主要治疗研究中，首先给C57BL/6N小鼠喂食高脂饮食（HFD，60%的热量来自脂肪）8周，以诱导肥胖和脂肪变性。随后，这些小鼠在继续喂食高脂饮食（HFD）的同时，每天灌胃一次，分别接受载体或PT-2385（20 mg/kg）治疗，持续4周[2]。在预防和机制依赖性研究中，对照组（Hif2a^fl/fl）和肠道特异性HIF-2α敲除（Hif2a^ΔIE）同窝小鼠喂食高脂饮食，并同时接受载体或PT-2385（20 mg/kg，每天灌胃一次）治疗，持续12周[2]。在评估分子效应的短期实验中，喂食标准饲料的Vhl/Hif1a^fl/fl和Vhl/Hif1a^ΔIE小鼠接受载体或PT-2385（20 mg/kg，每天灌胃一次）治疗。灌胃）3天[2]
参考文献	[1]. Eli Wallace, Ph.D. PT2385: HIF-2α Antagonist for the Treatment of VHL Mutant ccRCC. 12th International VHL Medical Symposium April 8, 2016. [2]. Activation of intestinal hypoxia-inducible factor 2α during obesity contributes to hepatic steatosis. Nat Med. 2017 Nov;23(11):1298-1308. [3]. A Small-Molecule Antagonist of HIF2α Is Efficacious in Preclinical Models of Renal Cell Carcinoma. Cancer Res. 2016 Sep 15;76(18):5491-500.
其他信息	PT-2385 正在进行临床试验 NCT03108066（PT2385 用于治疗与冯·希佩尔-林道综合征相关的透明细胞肾细胞癌）。 HIF-2α 抑制剂 PT2385 是一种口服有效的低氧诱导因子 (HIF)-2α 小分子抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，HIF-2α 抑制剂 PT2385 通过变构作用与 HIF-2α 结合，从而阻止 HIF-2α 异二聚化及其与 DNA 的结合。这导致 HIF-2α 下游靶基因的转录和表达降低，其中许多靶基因调控肿瘤细胞的生长和存活。阻断 HIF-2α 可减少表达 HIF-2α 的肿瘤细胞的增殖。 HIF-2α 是一种异二聚体转录因子，在许多癌症中过度表达，可促进肿瘤发生。 PT-2385 是一种口服生物利用度高的特异性 HIF-2α 拮抗剂。它通过变构阻断 HIF-2α 与其组成伴侣 HIF-1β (ARNT) 之间的异二聚化来抑制 HIF-2α 的转录活性，而对 HIF-1α 没有影响 [2] 该研究发现肠道 HIF-2α 是神经酰胺代谢的新型调节因子（通过直接转录激活 Neu3），并且是肥胖相关性肝脂肪变性的促成因素 [2] PT-2385 在发表时正处于治疗肾细胞癌的临床试验阶段，本研究表明，在临床前小鼠模型中，PT-2385 对代谢紊乱（肥胖、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝）具有预防和治疗作用，主要通过抑制肠道 HIF-2α 发挥作用 [2] PT-2385 的有益代谢作用依赖于肠道 HIF-2α 的存在，因为在肠道特异性 HIF-2α 缺失的小鼠中，这些作用消失。 Hif2a 的缺失[2]

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C17H12F3NO4S

分子量

383.34

精确质量

383.043

元素分析

C, 53.27; H, 3.16; F, 14.87; N, 3.65; O, 16.69; S, 8.36

CAS号

1672665-49-4

相关CAS号

1672665-49-4; 1672668-24-4

PubChem CID

91754484

外观&性状

White to off-white solid powder

密度

1.6±0.1 g/cm3

沸点

524.7±50.0 °C at 760 mmHg

闪点

271.1±30.1 °C

蒸汽压

0.0±1.4 mmHg at 25°C

折射率

1.613

LogP

1.8

tPSA

95.8

氢键供体(HBD)数目

氢键受体(HBA)数目

可旋转键数目(RBC)

重原子数目

分子复杂度/Complexity

686

定义原子立体中心数目

SMILES

S(C([H])([H])[H])(C1C([H])=C([H])C(=C2C([H])([H])C([C@]([H])(C2=1)O[H])(F)F)OC1=C([H])C(=C([H])C(C#N)=C1[H])F)(=O)=O

InChi Key

ONBSHRSJOPSEGS-INIZCTEOSA-N

InChi Code

InChI=1S/C17H12F3NO4S/c1-26(23,24)14-3-2-13(12-7-17(19,20)16(22)15(12)14)25-11-5-9(8-21)4-10(18)6-11/h2-6,16,22H,7H2,1H3/t16-/m0/s1

化学名

(S)-3-((2,2-difluoro-1-hydroxy-7-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy)-5-fluorobenzonitrile

别名

PT-2385; PT2385; PT 2385

HS Tariff Code

2934.99.9001

存储方式

Powder -20°C 3 years

4°C 2 years

In solvent -80°C 6 months

-20°C 1 month

运输条件

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)

DMSO:≥ 70mg/mL

Water:< 1mg/mL

Ethanol:5mg/mL

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: 2.87 mg/mL (7.49 mM) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

配方 4 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.6087 mL	13.0433 mL	26.0865 mL
	5 mM	0.5217 mL	2.6087 mL	5.2173 mL
	10 mM	0.2609 mL	1.3043 mL	2.6087 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

MK-3795 (PT2385) for the Treatment of Von Hippel-Lindau Disease-Associated Clear Cell Renal Cell Carcinoma (MK-3795-003)
CTID: NCT03108066
Phase: Phase 2
Status: Completed
Date: 2024-07-03

A Phase 1, Dose-Escalation Trial of PT2385 Tablets In Patients With Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma (MK-3795-001)
CTID: NCT02293980
Phase: Phase 1
Status: Active, not recruiting
Date: 2024-06-17

PT2385-102 Food Effect Study of PT2385 in Healthy Volunteers
CTID: NCT02553356
Phase: Phase 1
Status: Completed
Date: 2015-12-10

生物数据图片

PT2385 reverses HFD-induced hepatic steatosis.Nat Med.2017 Nov;23(11):1298-1308.
The ceramide-synthesis-related geneNeu3is a novel HIF-2α target gene in the small intestine.Nat Med.2017 Nov;23(11):1298-1308.

PT-2385

Intestinal HIF-2α deficiency reduces ceramide synthesis in the small intestine. (a) Score scatter plot of a PCA model of the intestinal metabolites betweenHif2αfl/fl(circle) andHif2αΔIE(square) mice.Nat Med.2017 Nov;23(11):1298-1308.