Angiotensin-converting enzyme (ACE); the IC50 value for inhibiting rabbit small intestinal brush border membrane ACE was 0.02 μM [2]

血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂雷米普利 (HOE-498) 的 IC50 为 5 nM[1]。然而，在表达 S1270A ACE 突变体的内皮细胞或 ACE 缺陷细胞中，雷米普利 (HOE-498) 无法激活 JNK 或促进 c-Jun 的核积累。相反，它会增加培养的内皮细胞中 ACE 相关 CK2 的活性和 ACE Ser1270 的磷酸化。长期使用雷米普利会增加小鼠体内肺和人内皮细胞原代培养物中 ACE 的表达，这种现象可以通过用 JNK 抑制剂 SP600125 预处理来避免[2]。

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Ramipril (HOE-498)对从兔小肠刷状缘膜中分离的血管紧张素转换酶（ACE）具有抑制活性。在以Hippuryl-His-Leu为底物的酶活性实验中，Ramipril (HOE-498)呈剂量依赖性地降低ACE介导的底物水解反应。实验测定Ramipril (HOE-498)对兔小肠刷状缘膜ACE的半数最大抑制浓度（IC50）为0.02 μM [2]

与体外细胞凋亡效应相反，与其他 ACE 抑制剂相比，以在体外 HUVEC 中具有相似降压作用的剂量对大鼠长期体内给予雷米普利 (HOE-498)，可显着降低 LPS 诱导的细胞凋亡率 [3 [4]。

兔小肠刷状缘膜的制备：取出兔小肠，刮取肠黏膜。将黏膜组织在适宜缓冲液中匀浆，随后进行差速离心（包括低速离心去除组织碎片、高速离心沉淀刷状缘膜）。将得到的膜沉淀重悬于缓冲液中，获得含ACE的酶源。
- ACE活性测定流程：反应体系包含制备好的兔小肠刷状缘膜酶液、底物Hippuryl-His-Leu（溶于缓冲液）以及不同浓度的Ramipril (HOE-498)。体系在37℃下孵育特定时间后，加入三氯乙酸终止反应。随后离心去除沉淀的蛋白质，测定上清液在228 nm处的吸光度，以确定ACE水解底物生成的马尿酸量。根据吸光度值计算ACE活性，并计算各浓度Ramipril (HOE-498)对ACE的抑制率，通过量效曲线得出IC50值 [2]

用阿拉伯胶（10% w/v）溶于蒸馏水中；0.03-10 mg/kg；灌胃给药
雄性自发性高血压大鼠

吸收、分布和排泄
吸收程度至少为50-60%。食物会降低胃肠道的吸收速率，但不影响吸收程度。口服雷米普利和雷米普利拉的绝对生物利用度分别为28%和44%（与静脉给药相比）。打开胶囊并将内容物溶于水、苹果汁或苹果酱后，雷米普利拉的血清浓度保持不变。
口服后，约60%的剂量以原形雷米普利（<2%）及其代谢物的形式经尿液排出。约40%的剂量存在于粪便中，包括未吸收的药物以及通过胆汁排泄的药物和代谢物。肾功能受损患者的尿液排泄量可能减少。据报道，雷米普利和雷米普利拉的肾清除率分别为 7.2 和 77.4 mL/min/1.73m²。据报道，肾功能正常的健康老年患者的雷米普利和雷米普利拉的平均肾清除率分别为 10.7 和 126.8 mL/min，此外，该人群中雷米普利拉的 Cmax 值大约高出 20%。虽然肾功能减退似乎不影响雷米普利的药代动力学，但雷米普利拉的血浆浓度和半衰期会增加。肝功能衰竭患者的雷米普利浓度最初会升高，而由于药物代谢能力下降，雷米普利拉的 tmax 值会延长。然而，肝功能衰竭患者的雷米普利拉稳态浓度与健康患者相同。
/乳汁/ 单次口服10毫克雷米普利后，母乳中未检测到雷米普利及其代谢物。
口服雷米普利后，血浆峰浓度（Cmax）在1小时内达到。吸收率至少为50%至60%，且不受胃肠道内食物的影响，尽管吸收速率会降低。
雷米普利拉的血浆浓度呈三相下降（初始快速下降、表观消除相、终末消除相）。初始快速下降代表药物分布到较大的外周隔室，随后与血浆和组织血管紧张素转换酶（ACE）结合，其半衰期为2至4小时。由于雷米普利拉与血管紧张素转换酶 (ACE) 具有强效结合力且从酶上缓慢解离，其消除过程呈现两个阶段。表观消除阶段对应于游离雷米普利拉的清除，半衰期为 9 至 18 小时。末端消除阶段的半衰期较长（>50 小时），可能代表雷米普利拉/ACE 复合物的结合/解离动力学，不会导致药物蓄积。每日多次服用 5 mg 至 10 mg 雷米普利后，雷米普利拉在治疗浓度范围内的半衰期为 13 至 17 小时。雷米普利和雷米普利拉的血浆浓度均随剂量增加而升高，但并非严格呈剂量比例关系。然而，在 2.5 mg 至 20 mg 的剂量范围内，雷米普利拉的 24 小时 AUC 与剂量呈正比关系。口服 5 mg 雷米普利与静脉注射相同剂量雷米普利相比，雷米普利和雷米普利拉的绝对生物利用度分别为 28% 和 44%。
有关雷米普利（共 7 种代谢物）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
肝脏代谢占雷米普利总代谢的 75%。其中 25% 的肝脏代谢通过肝酯酶生成活性代谢物雷米普利拉。100% 的肾脏代谢将雷米普利转化为雷米普利拉。其他代谢产物，如二酮哌嗪酯、二酮哌嗪酸以及雷米普利和雷米普利拉的葡萄糖醛酸苷，均无活性。
酯基的裂解（主要在肝脏进行）将雷米普利转化为其活性二酸代谢物雷米普利拉。雷米普利拉的血浆峰浓度在服药后2至4小时达到。雷米普利的血清蛋白结合率约为73%，雷米普利拉的血清蛋白结合率约为56%；体外实验表明，在0.01 μg/mL至10 mcg/mL的浓度范围内，这些百分比与浓度无关。
口服给药后，雷米普利在犬体内迅速通过脱酯作用转化为雷米普利拉。每日服用0.25 mg/kg雷米普利后，雷米普利拉的生物利用度约为6.7%。
雷米普利是一种前体药物，在肝脏水解为雷米普利拉之前几乎没有药理活性。
雷米普利几乎完全代谢为雷米普利拉，其血管紧张素转换酶（ACE）抑制活性约为雷米普利的6倍；此外，雷米普利还会代谢为二酮哌嗪酯、二酮哌嗪酸以及雷米普利和雷米普利拉的葡萄糖醛酸苷，这些代谢物均无活性。

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生物半衰期
雷米普利拉的血浆浓度呈三相下降。初始阶段的快速下降代表药物分布到组织中，半衰期为2-4小时。表观消除相的半衰期为 9-18 小时，这被认为代表游离药物的清除。末端消除相的半衰期 > 50 小时，这被认为代表药物与 ACE 结合后由于其缓慢解离而导致的清除。雷米普利拉每日多次给药 (MDD) 后的半衰期呈剂量依赖性，5-10 mg MDD 的半衰期为 13-17 小时，2.5 mg MDD 的半衰期为 27-36 小时。
雷米普利拉（雷米普利的代谢产物）的血浆浓度呈三相下降（初始快速下降、表观消除相、末端消除相）。初始快速下降代表药物分布到较大的外周隔室，随后与血浆和组织中的 ACE 结合，其半衰期为 2 至 4 小时。由于雷米普利拉与 ACE 的强效结合以及从酶上缓慢解离，因此其消除过程呈现两个阶段。表观消除相对应于游离雷米普利拉的清除，半衰期为 9 至 18 小时。末端消除相的半衰期延长（>50 小时），可能代表雷米普利拉/ACE 复合物的结合/解离动力学。它不会导致药物蓄积。每日多次服用 5 mg 至 10 mg 雷米普利后，雷米普利拉浓度在治疗范围内的半衰期为 13 至 17 小时。

毒性概述
识别和用途：雷米普利是一种前体药物，在肝脏水解为雷米普利拉之前几乎没有药理活性。它是一种血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂，适用于治疗高血压。它也用于急性心肌梗死后数日内出现充血性心力衰竭的稳定患者。人体研究：罕见的ACE抑制剂相关临床综合征可能出现，最初表现为胆汁淤积性黄疸。该综合征可能进展为暴发性肝坏死，并可能致命。服用ACE抑制剂（包括雷米普利）的患者如果出现黄疸或肝酶显著升高，应立即停药并接受适当的监测。过敏反应，包括过敏性休克和血管性水肿（包括喉头或舌头水肿），可能致命。累及舌、声门或喉部的头颈部血管性水肿可能导致气道阻塞。如果出现喉鸣或面部、舌或声门血管性水肿，应立即停用雷米普利并开始适当的治疗（例如，肾上腺素）。在妊娠中晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。由此导致的羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼畸形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全、无尿、低血压、肾功能衰竭和死亡。一旦发现怀孕，应尽快停用雷米普利。在人类细胞系中，未检测到非计划DNA合成的致突变活性。动物研究：对大鼠灌胃给予雷米普利长达24个月（剂量高达500 mg/kg/天）或对小鼠灌胃给予雷米普利长达18个月（剂量高达1000 mg/kg/天）均未发现致瘤作用。一项大鼠研究显示，即使剂量高达500 mg/kg/天，也未观察到对生育能力的不良影响。大鼠肾脏的器官发生和功能发育在出生后持续进行。采用同窝设计，在出生后第三周对大鼠肾脏对血管紧张素转换酶抑制剂的敏感性进行了表征。在出生后第21天（PND 21）给药的大鼠中未观察到与治疗相关的效应。在出生后第14天（PND 14）给药后，在出生后第17天（PND 17）观察到平均血清尿素氮和/或肌酐水平呈剂量相关性升高，但这些指标在出生后第28天（PND 28）恢复正常。在出生后第17天（PND 17），肾脏的宏观和微观变化均伴有肾小管发育不良、肾乳头水肿、皮质肾小管扩张、肾积水（肾盂扩张）和肾小管嗜碱性；在给药后14天（PND 28），肾脏解剖结构的变化仍然明显且更为严重。在细菌的Ames试验、小鼠的微核试验或中国仓鼠卵巢细胞系的正向基因突变试验中均未检测到致突变活性。

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肝毒性
与其他ACE抑制剂一样，雷米普利与血清转氨酶升高发生率较低相关（
可能性评分：C（可能是临床上明显的肝损伤的罕见原因））。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
由于尚无关于哺乳期使用雷米普利的信息，因此建议选择其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。日期。

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蛋白结合率
雷米普利的蛋白结合率约为73%，雷米普利拉的蛋白结合率约为56%。在0.1μg/mL至10μg/mL的浓度范围内，蛋白结合率与浓度无关。

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相互作用
对于老年患者、血容量不足患者（包括接受利尿剂治疗的患者）或肾功能受损的患者，同时服用非甾体类抗炎药（NSAIDs，包括选择性环氧合酶-2 (COX-2) 抑制剂）和血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂（包括雷米普利）可能会导致肾功能恶化，甚至可能出现急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。接受雷米普利和NSAIDs治疗的患者应定期监测肾功能。ACE抑制剂（包括雷米普利）的降压作用可能会受到抑制。非甾体抗炎药可减弱其作用。
据报道，在接受锂治疗期间服用血管紧张素转换酶抑制剂的患者中，曾出现血清锂水平升高和锂中毒症状；因此，建议频繁监测血清锂水平。如果同时使用利尿剂，锂中毒的风险可能会增加。
雷米普利与其他可升高血钾水平的药物合用可能导致高钾血症。应监测此类患者的血钾水平。
服用利尿剂的患者，尤其是近期开始服用利尿剂的患者，在开始服用雷米普利后，有时可能会出现血压过度下降。可通过在开始服用雷米普利前减少或停用利尿剂或增加盐的摄入量来最大程度地降低雷米普利引起低血压的可能性。如果无法做到这一点，则应降低起始剂量。

[1]. Combined blockade of AT1-receptors and ACE synergistically potentiates antihypertensive effects in SHR. J Hypertens, 2004. 22(3): p. 611-8.

[2]. Stevens, B.R., M.I. Phillips, and A. Fernandez, Ramipril inhibition of rabbit (Oryctolagus cuniculus) small intestinal brush border membrane angiotensin converting enzyme. Comp Biochem Physiol C, 1988. 91(2): p. 493-7.

[3]. Angiotensin-converting enzyme is involved in outside-in signaling in endothelial cells. Circ Res, 2004. 94(1): p. 60-7.

[4]. Differences in the effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the rate of endothelial cell apoptosis: in vitro and in vivo studies. Cardiovasc Drugs Ther, 2007. 21(6): p. 423-9.

治疗用途
血管紧张素转换酶抑制剂；抗高血压药
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册库和结果数据库，收录了全球范围内由公共和私人机构资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆 (NLM) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 维护。ClinicalTrials.gov 上的每条记录都包含研究方案的摘要信息，包括：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究的标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究开展地点；研究地点的联系方式；以及其他健康网站相关信息的链接，例如 NLM 的 MedlinePlus（用于患者健康信息）和 PubMed（用于医学领域学术文章的引文和摘要）。雷米普利已收录于数据库中。
雷米普利胶囊适用于治疗高血压，以降低血压。降低血压可降低致命性和非致命性心血管事件的风险，主要是中风和心肌梗死。在包括本药在内的多种药理类别的抗高血压药物的对照试验中，均观察到了这些益处。……雷米普利胶囊可单独使用，也可与噻嗪类利尿剂联合使用。/美国产品标签包含/
雷米普利胶囊适用于在急性心肌梗死后数日内出现充血性心力衰竭临床症状的病情稳定的患者。对这类患者使用雷米普利胶囊已被证明可降低死亡风险（主要是心血管死亡），并降低心力衰竭相关住院和进展为严重/难治性心力衰竭的风险。 /美国产品标签包含/
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药物警告
/黑框警告/一旦发现怀孕，应尽快停用雷米普利。直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物可能对发育中的胎儿造成损伤甚至死亡。
在妊娠中晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。由此导致的羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼畸形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全、无尿、低血压、肾功能衰竭和死亡。一旦发现怀孕，应尽快停用雷米普利。这些不良后果通常与妊娠中晚期使用这些药物有关。大多数流行病学研究在探讨妊娠早期使用降压药后胎儿畸形时，并未区分影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他降压药。妊娠期对孕妇高血压进行适当管理对于优化母婴结局至关重要。
妊娠中晚期使用血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂可导致胎儿和新生儿发病率和死亡率。妊娠早期使用 ACE 抑制剂也会增加胎儿发生严重先天性畸形的风险。一旦发现怀孕，应尽快停药，除非继续用药被认为可以挽救生命。几乎所有孕妇都可以成功转用其他疗法直至妊娠结束。血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂/
罕见的血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂相关临床综合征可能出现，最初表现为胆汁淤积性黄疸；可能进展为暴发性肝坏死，并可能致命。服用 ACE 抑制剂（包括雷米普利）的患者，如果出现黄疸或肝酶显著升高，应停药并接受适当的监测。
有关雷米普利（共 18 条）的更多药物警告（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
雷米普利是一种 ACE 抑制剂，与贝那普利、福辛普利和喹那普利类似。它是一种无活性的前体药物，在肝脏（主要激活部位）和肾脏中转化为雷米普利拉。雷米普利拉通过拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的作用发挥降血压作用。RAAS是一种维持体内平衡的机制，负责调节血液动力学、水和电解质平衡。交感神经兴奋或肾血压或血流量降低时，肾素会从肾脏近球小体颗粒细胞中释放。在血液中，肾素将循环中的血管紧张素原裂解为血管紧张素II（AT1），后者随后被血管紧张素转换酶（ACE）裂解为血管紧张素II（AT2）。AT2通过多种机制升高血压。首先，它刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。醛固酮到达肾单位的远曲小管（DCT）和集合管，通过增加细胞膜上的钠通道和钠钾ATP酶的数量，促进钠和水的重吸收。其次，血管紧张素II (ATII) 刺激垂体后叶分泌血管加压素（也称为抗利尿激素或 ADH）。ADH 通过在远曲小管和集合管细胞顶端膜上插入水通道蛋白 2 (AQP2) 通道，进一步促进肾脏对水的重吸收。第三，ATII 通过直接收缩动脉血管升高血压。血管平滑肌细胞上的 I 型 ATII 受体受到刺激后，会引发一系列事件，最终导致肌细胞收缩和血管收缩。除了这些主要作用外，ATII 还通过刺激下丘脑神经元诱发口渴反应。血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂抑制血管紧张素 I (ATI) 快速转化为 ATII，并拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 引起的血压升高。血管紧张素转换酶（也称为激肽酶 II）也参与缓激肽（一种血管舒张剂）的酶促失活。抑制缓激肽的失活可提高缓激肽水平，并通过增加血管舒张和降低血压来维持雷米普利拉的作用。

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雷米普利（HOE-498）属于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物，其通过抑制ACE的活性发挥生物学效应[2]

C23H32N2O5

416.51

416.231

87333-19-5

Ramipril-d5;1132661-86-9;Ramipril-d3;2673269-81-1

5362129

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

616.2±55.0 °C at 760 mmHg

106-108°C

326.4±31.5 °C

0.0±1.9 mmHg at 25°C

1.556

3.41

95.94

2

6

10

30

619

5

CCOC(=O)[C@H](CCC1=CC=CC=C1)N[C@@H](C)C(=O)N2[C@H]3CCC[C@H]3C[C@H]2C(=O)O

HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N

InChI=1S/C23H32N2O5/c1-3-30-23(29)18(13-12-16-8-5-4-6-9-16)24-15(2)21(26)25-19-11-7-10-17(19)14-20(25)22(27)28/h4-6,8-9,15,17-20,24H,3,7,10-14H2,1-2H3,(H,27,28)/t15-,17-,18-,19-,20-/m0/s1

(2S,3aS,6aS)-1-[(2S)-2-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2H-cyclopenta[b]pyrrole-2-carboxylic acid

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 3.25 mg/mL (7.80 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 32.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 3.25 mg/mL (7.80 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 32.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 3.25 mg/mL (7.80 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 32.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 30% PEG400+0.5% Tween80+5% Propylene glycol: 30 mg/mL

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配方 5 中的溶解度: 20 mg/mL (48.02 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。