| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
human GnRH ( IC50 = 0.33 nM ); monkey GnRH ( IC50 = 0.32 nM )
Human gonadotropin-releasing hormone receptor (GnRHR) antagonist (binding IC50 = 0.33 nM in the presence of serum). Monkey GnRHR antagonist (binding IC50 = 0.32 nM). Rat GnRHR (low affinity, binding IC50 = 9800 nM). |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Relugolix 对猴受体表现出与人类受体 (IC50=0.33 nM) 相当的强结合亲和力 (IC50=0.32 nM)，而对大鼠受体 (IC50=9800 nM) 则降低了 30000 倍。在 40% 血清存在下，TAK-385 对人受体的体外拮抗活性 (IC90=18 nM) 比对猴受体 (IC90=1700 nM) 的拮抗活性高出 95 倍[1]。
与先导化合物TAK-013相比，Relugolix对人和猴GnRH受体具有更高的亲和力和更强的拮抗活性。对人GnRHR的结合IC50为0.33 nM（在血清存在下），对猴GnRHR的结合IC50为0.32 nM。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
Relugolix（口服；1-3 mg/kg；单剂量用于药代动力学研究）在 1 mg/kg 剂量下表现出良好的药代动力学特征和明显的对猴子循环 LH 水平的抑制作用。雄性食蟹猴的药代动力学曲线显示，Cmax、Tmax 和 AUCo 分别为 16.0 ng/mL、2.7 h 和 90.1 ng[1]。 Relugolix（口服；3、10 或 30 mg/kg；每天两次；4 周）显着降低男性睾丸重量，并在 3 mg/kg 时降低腹侧前列腺重量，在 10 mg/kg 时将其降低至去势水平hGNRHR 敲入小鼠[2]。 Relugolix（口服；30、100 或 200 mg/kg；每天两次；4 周）在 100 mg/kg 剂量的第一周内诱导所有小鼠持续绝情期，并在该剂量后显着降低卵巢和子宫的重量雌性 hGNRHR 敲入小鼠 4 周[2]。动物模型：雄性hGNRHR敲入小鼠[2] 剂量：3、10或30 mg/kg 给药方法：口服； 3、10或30毫克/公斤；每天两次; 4 周 结果：睾丸功能下降。动物模型：雌性 hGNRHR 敲入小鼠[2] 剂量：30、100 或 200 mg/kg 给药方法：口服；给药方式： 30、100或200毫克/公斤；每天两次; 4 周结果：将下丘脑-垂体-性腺轴抑制至性腺切除水平。垂体中 GnRH 受体 mRNA 水平下调。
雄性人GnRHR敲入小鼠： 每日两次口服relugolix，持续4周，在10 mg/kg剂量下显著降低睾丸重量。在3 mg/kg剂量下即显著降低腹侧前列腺重量，在10 mg/kg剂量下可将其降至去势水平。[1] 雌性人GnRHR敲入小鼠： 每日两次口服relugolix（100 mg/kg）在第一周内诱导持续的动情间期。4周后，显著降低卵巢和子宫重量，降至与卵巢切除小鼠相当的水平。在有效抑制性腺功能的剂量下，垂体中GnRH受体mRNA的表达被下调。[1] 恢复研究： Relugolix的抑制作用是可逆的。在接受100或200 mg/kg每日两次给药28天的雌性小鼠中，停药后约5天动情周期恢复，降低的卵巢和子宫重量在停药后14天内完全恢复。[1] 在接受30 mg/kg每日两次给药28天的雄性小鼠中，腹侧前列腺重量和血清睾酮水平在停药后14天内从完全抑制状态恢复，但睾丸重量在28天观察期内未恢复。 |
| 动物实验 |
雄性hGNRHR敲入小鼠
3、10或30 mg/kg 口服给药；3、10或30 mg/kg；每日两次；4周 模型：所有疗效研究均在人GnRH受体（hGNRHR）敲入小鼠中进行，其中小鼠Gnrhr基因被替换为人GnNRHR cDNA。 药物制剂：Relugolix溶解于含6 mg/mL柠檬酸一水合物的0.5%甲基纤维素溶液中。 雄性小鼠研究：化合物以指定剂量每日两次（BID）口服给药，持续4周。在终点评估器官重量（睾丸、腹侧前列腺）。 雌性小鼠研究：化合物以指定剂量每日两次口服给药，持续4周。通过阴道细胞学监测动情周期。在实验终点评估器官重量（卵巢、子宫）和垂体促性腺激素释放激素受体（GnRHR）mRNA表达。 恢复期研究：每日两次口服给药28天后，停止药物治疗。在停药后的特定时间点（例如，第3、7、10、14、28天）监测雌性小鼠的动情周期和雄性小鼠的器官重量。采集雄性小鼠的血液样本用于血清睾酮水平测定。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
单次口服瑞卢戈利后，其Cmax和AUC呈比例增加；相反，重复给药时，AUC仍与剂量成比例，而Cmax的增加幅度大于剂量比例。每日一次服用120mg后，瑞卢戈利的稳态AUC和Cmax分别为407 (± 168) ng·hr/mL和70 (± 65) ng/mL。瑞卢戈利的绝对口服生物利用度约为 12%，口服给药后的中位达峰时间 (Tmax) 为 2.25 小时。 口服剂量的约 81% 从粪便中排出，其中 4.2% 为原药；4.1% 从尿液中排出，其中 2.2% 为原药。 瑞卢戈利的平均肾清除率为 8 L/h，总清除率为 26.4 L/h。 代谢/代谢物 瑞卢戈利主要由 P450 酶 CYP3A 亚家族代谢，CYP2C8 的贡献较小。 生物半衰期 瑞卢戈利的平均有效半衰期为 25 小时，平均末端消除半衰期为 60.8 小时。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
接受瑞卢戈利治疗的患者中，1%至3%的患者出现血清转氨酶升高超过正常值上限（ULN）3倍，接受亮丙瑞林或地加瑞克等对照药物治疗的患者中，类似比例的患者也出现这种情况。血清酶升高通常较轻且具有自限性，即使不调整剂量也能自行恢复。ALT值超过ULN 5倍的患者不到1%，在瑞卢戈利单药或联合雌二醇和炔诺酮的预注册临床试验中，未观察到伴有症状或黄疸的ALT升高事件。自获批并广泛应用以来，尚未有已发表的关于瑞卢戈利引起临床明显肝损伤的报告。 可能性评分：E（不太可能是临床明显肝损伤的原因）。 蛋白结合 瑞卢戈利在血浆中的蛋白结合率为68-71%，主要与白蛋白结合，其次与α1-酸性糖蛋白结合。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
药效学
约56%的患者在治疗第4天达到去势水平的睾酮浓度（<50 ng/dL），97%的患者在48周的治疗期间维持该水平。瑞卢戈利需要每日口服一次以维持所需的睾酮浓度。雄激素剥夺疗法可能会延长QTc间期，因此对于基线QTc间期延长风险较高的患者，例如电解质紊乱、充血性心力衰竭或正在服用其他已知可延长QTc间期的药物的患者，应谨慎使用。根据其作用机制和动物研究数据，如果对孕妇使用瑞卢戈利克斯（relugolix），可能会对胎儿造成伤害——应建议有女性伴侣的男性患者在整个治疗期间以及停止治疗后 2 周内采取有效的避孕措施，以防止意外的胎儿暴露。 瑞卢戈利克斯 (TAK-385) 是一种研究性新型非肽类口服活性促性腺激素释放激素 (GnRH) 拮抗剂。它是一种噻吩并嘧啶衍生物。[1] 它基于先前对TAK-013（舒福戈利）的研究，但对人和猴的GnRH受体具有更高的亲和力。[1] 由于其对大鼠GnRH受体的亲和力较低，因此需要使用人GnRH受体敲入小鼠进行体内评估。[1] 该研究表明，每日口服relugolix可以有效、持续且可逆地抑制该人源化模型中的下丘脑-垂体-性腺轴。[1] relugolix被认为是一种潜在的激素依赖性疾病（如子宫内膜异位症、子宫肌瘤、前列腺癌和绝经前乳腺癌）的治疗干预手段。[1] relugolix对垂体GnRH受体mRNA的下调作用可能是其除竞争性受体抑制作用之外的其他药理作用机制。敌对。 |
| 分子式 |
C29H27F2N7O5S
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|---|---|
| 分子量 |
623.630391359329
|
| 精确质量 |
623.18
|
| 元素分析 |
C, 55.85; H, 4.36; F, 6.09; N, 15.72; O, 12.83; S, 5.14
|
| CAS号 |
737789-87-6
|
| 相关CAS号 |
Relugolix-d6
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| PubChem CID |
10348973
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
3.966
|
| tPSA |
169.36
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
11
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
44
|
| 分子复杂度/Complexity |
1010
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C(NOC)NC1=CC=C(C(S2)=C(CN(C)C)C(C(N3C4=NN=C(OC)C=C4)=O)=C2N(CC5=C(F)C=CC=C5F)C3=O)C=C1
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| InChi Key |
AOMXMOCNKJTRQP-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C29H27F2N7O5S/c1-36(2)14-19-24-26(39)38(22-12-13-23(42-3)34-33-22)29(41)37(15-18-20(30)6-5-7-21(18)31)27(24)44-25(19)16-8-10-17(11-9-16)32-28(40)35-43-4/h5-13H,14-15H2,1-4H3,(H2,32,35,40)
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| 化学名 |
1-[4-[1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-3-(6-methoxypyridazin-3-yl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-3-methoxyurea
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| 别名 |
TAK 385; TAK385; TAK-385; trade names: Orgovyx; Relumina
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 61~100 mg/mL (97.8~160.4 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 0.83 mg/mL (1.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 8.3 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 0.83 mg/mL (1.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 8.3 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 0.83 mg/mL (1.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6035 mL | 8.0176 mL | 16.0351 mL | |
| 5 mM | 0.3207 mL | 1.6035 mL | 3.2070 mL | |
| 10 mM | 0.1604 mL | 0.8018 mL | 1.6035 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
LIBERTY 1: An International Phase 3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Efficacy and Safety Study to Evaluate Relugolix Co Administered with and without Low-Dose Estradiol and Norethindrone Acetate in Women with Heavy Menstrual Bleeding Associated with Uterine Fibroids
CTID: null
Phase: Phase 3 Status: Completed
Date: 2017-06-12
GnRH-R antagonist-2
GnRH-R antagonist-3
Chorionic Gonadotropin-beta (109-145) (human)
WAY-207024
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COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
