| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| 1g |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
RASP (reactive aldehyde species) sequestering agent
- Aldehydes (e.g., malondialdehyde, 4-hydroxynonenal): ADX-102 covalently binds to these aldehyde species. [1] Reproxalap sequesters reactive aldehyde species that are elevated under inflammatory conditions . RASP enhance NF-κB, inflammasome upstream pro-inflammatory signaling cascades by binding to amino and thiol groups on receptors and kinases, and can also bind to phosphatidylethanolamine, a key component for maintaining ocular surface moisture . By reducing pro-inflammatory RASP levels, reproxalap reduces PKCα activity and blocks caspase 3/7 activation . Reproxalap targets reactive aldehyde species (RASP), which are pro-inflammatory and cytotoxic lipid oxidation products. It covalently binds to aldehydes, including malondialdehyde and 4-hydroxynonenal, thereby sequestering them and preventing their pathological effects. By reducing the activity of protein kinase C alpha (PKCα) and blocking caspase 3/7 activation, it mitigates aldehyde-induced cellular damage and inflammation. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
ADX-102 是一种新型小分子，可与醛类化合物（包括丙二醛和 4-羟基壬烯醛）共价结合，这些醛类化合物已被证实可介导炎症性疼痛。[1]
Reproxalap 可保护细胞免受 C18:0-醛的细胞毒性作用。体外实验表明，该化合物可降低 PKCα 活性并阻断 caspase 3/7 的激活，从而发挥抗炎和镇痛作用。Reproxalap 已被证实能够捕获游离醛类化合物，减轻炎症，并保护关键细胞成分免受醛类损伤。 体外实验表明，Reproxalap 对醛类诱导的细胞毒性具有保护作用。在 100-300 μM 的浓度下，它可保护 FAA-K1A 细胞免受十八醛 (C18:0-醛) 的细胞毒性作用。在BEAS-2B和16HBE细胞中，该化合物呈剂量依赖性地逆转香烟烟雾提取物诱导的细胞迁移减缓。低浓度（0.1-10 μM）下，该化合物对细胞活力无显著影响，但高毫摩尔浓度下会降低细胞活力。此外，它还能抑制C18:0-醛代谢为脂肪醇（十八醇）。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在角叉菜胶诱导的急性炎症疼痛小鼠模型中，ADX-102 呈剂量依赖性地降低了伤害性行为。[1] 在弗氏完全佐剂 (CFA) 诱导的急性炎症疼痛小鼠模型中，ADX-102 也呈剂量依赖性地降低了伤害性行为。这些数据表明，ADX-102 可能对热痛和机械痛通路产生不同的影响。[1] 在一项针对干眼症的 IIb 期临床试验（2018 年 1 月至 7 月）中，与安慰剂相比，reproxalap 眼用溶液在多项症状和体征指标上均显示出具有统计学意义的显著改善。症状和体征的改善最早在两周内即可观察到。 [2]
- 在 IIb 期试验中，与安慰剂组相比，reproxalap (0.25%) 改善了总人群（基线平均分 = 3.1）和基线评分高于中位数的人群（基线平均分 = 3.6）的眼干评分（OD 4-症状问卷，0-5 分）。[2] - 在 IIb 期试验中，与安慰剂组相比，reproxalap (0.25%) 改善了总人群（基线平均分 = 2.9）和基线评分高于中位数的人群的总体眼部不适评分（0-5 分）。[2] - 在 IIb 期试验中，与安慰剂组相比，reproxalap (0.25%) 改善了总人群（基线平均分 = 1.4）和基线评分高于中位数的人群的眼部刺痛评分（0-5 分）。 [2] 在 IIb 期试验中，与安慰剂组相比，reproxalap (0.25%) 改善了总人群（基线平均值 = 1.9）和高于中位数基线人群（基线平均值 = 2.3）的荧光素染色评分（鼻腔，0-4）。应答者分析表明，reproxalap 在改善染色以及同时改善眼干和染色方面均优于安慰剂组。[2] 在 CFA 诱导的疼痛模型中，每日一次 (QD) 或每日两次 (BID) 100 mg/kg 的 ADX-102 治疗可显著降低 Hargreave 足底热痛觉过敏（图 1）。仅每日两次 100 mg/kg 的 ADX-102 剂量对 Von Frey 力测试评估的机械敏感性有影响（图 2）。爪厚度（肿胀程度的指标）在 30 和 100 mg/kg BID 剂量下显示出轻微的影响（图 3）。[1] 在角叉菜胶诱导的疼痛模型中，ADX-102 治疗在 30 mg/kg BID 和 100 mg/kg BID 剂量下均能显著降低热痛觉过敏（图 4），但对机械痛觉过敏无影响（图 5）。爪厚度（肿胀程度的指标）在 100 mg/kg QD 剂量下显示出轻微的影响（图 6）。各组治疗后体重均无变化。[1] 在动物模型中，通过阻断 RASP，reproxalap 已被证明可以抑制 Th1 和 Th2 介导的炎症。在干眼症的III期临床试验中，接受瑞普罗沙拉普治疗的患者在进入干眼症模拟舱后仅10分钟，眼部发红程度就显著低于安慰剂对照组，且疗效持续至最后一次测量时间点（90分钟）。在132名受试者中，瑞普罗沙拉普在缓解眼部不适方面显著优于安慰剂（P=0.004），70%的患者对瑞普罗沙拉普有反应。瑞普罗沙拉普还显著降低了患者的眼部发红程度，并提高了泪液分泌量（Schirmer试验评分）。 体内实验表明，瑞普罗沙拉普具有抗炎和镇痛作用。在动物模型中，每日一次或两次给予30-100 mg/kg剂量的瑞普罗沙拉普，可剂量依赖性地减轻疼痛相关行为。临床研究已证实，瑞普罗沙拉普在缓解干眼症、过敏性结膜炎和非感染性前葡萄膜炎等疾病引起的眼部炎症方面具有疗效。 |
| 酶活实验 |
瑞普罗沙拉普的体外酶/受体结合试验包括测定其与活性醛类共价结合的能力。将该化合物与丙二醛或4-羟基壬烯醛等醛类孵育，并使用质谱或高效液相色谱法定量分析加合物的生成。其对蛋白激酶Cα (PKCα) 活性的影响可通过激酶活性测定来评估，该测定使用特异性肽底物，并可测量放射性磷酸盐的掺入量或使用基于荧光的检测系统。
|
| 细胞实验 |
体外细胞实验采用BEAS-2B和16HBE细胞系评估细胞保护作用。细胞用浓度范围为0.1 μM至10 mM的Reproxalap处理24小时。细胞活力采用MTT或CellTiter-Glo等标准方法进行评估。为研究对醛类毒性的保护作用，FAA-K1A细胞在有或无该化合物存在的情况下用C18:0-al处理，并通过定量caspase 3/7的激活来检测细胞凋亡。
|
| 动物实验 |
在角叉菜胶诱导和弗氏完全佐剂 (CFA) 诱导的小鼠急性炎症疼痛模型中测试了 ADX-102 对急性炎症疼痛的影响 [1]。
Reproxalap 的体内动物实验在眼部炎症和疼痛模型中进行。该化合物以 30 至 100 mg/kg 的剂量通过局部给药或灌胃给药。通过测量疼痛相关行为、对眼表染色进行评分以及量化泪液或角膜组织中的炎症细胞因子水平来评估疗效。这些参数的降低用于评估该化合物的抗炎和镇痛作用。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
瑞普罗沙拉普的分子量为 236.07，XLogP 值为 2.27，拓扑极性表面积为 59.14 Ų，具有 3 个氢键受体、2 个氢键供体和 1 个可旋转键，且不违反 Lipinski 规则。在临床研究中，瑞普罗沙拉普以 0.25% 的滴眼液形式局部给药，给药后 10 分钟即可观察到快速起效。交叉和平行临床试验评估了给药后数分钟至长达 12 周的疗效数据。储存条件：粉末在 -20°C 下可稳定保存 3 年，在 4°C 下可稳定保存 2 年；溶液在 -80°C 下可稳定保存 6 个月，在 -20°C 下可稳定保存 1 个月。
瑞普罗沙拉普是一种小分子，分子量为 236.70 g/mol。它可溶于二甲基亚砜 (DMSO) (100 mg/mL) 和乙醇 (47 mg/mL)，但不溶于水。用于体内研究时，可将其配制成浓度≥5 mg/mL的均质CMC-Na悬浮液，或配制成由5% DMSO、40% PEG300、5% Tween 80和50% ddH2O组成的澄清溶液。粉末制剂在-20°C下可稳定保存长达3年，在4°C下可稳定保存长达2年。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在干眼症的 IIb 期临床试验（0.1% 和 0.25% 瑞普罗沙拉滴眼液）中，未观察到安全性问题，且该药物总体耐受性良好。主要报告了轻微的滴眼部位刺激。停药率：0.1% 瑞普罗沙拉组为 3/100 (3%)，0.25% 瑞普罗沙拉组为 12/100 (12%)，赋形剂组为 1/100 (1%)。这些停药率与近期干眼症 II 期临床试验的结果一致。[2]
瑞普罗沙拉的毒理学数据表明，其在临床前和临床研究中总体耐受性良好。体外实验表明，在浓度高达 100 μM 的 16HBE 细胞中，以及浓度高达 10 μM 的 BEAS-2B 细胞中，瑞普罗沙拉均未对细胞活力产生显著影响。在高浓度（1-10 mM）下，它会显著降低细胞活力。作为一种局部眼用药物，预计全身暴露量极低，从而降低全身毒性的风险。 |
| 参考文献 |
[1]. Susan Macdonald, et al. ADX-102, a novel aldehyde trap, reduces nociceptive behavior in mouse models of carrageenan and CFA induced pain.https://ir.aldeyra.com/static-files/527c5795-0792-4322-9f47-69c79879415a
[2]. Reproxalap Phase 2b Dry Eye Disease Results.https://ir.aldeyra.com/static-files/c642ef41-fe14-47d1-ba0e-d2b6a90f6a57 |
| 其他信息 |
ADX-102 是一种新型醛类捕获剂，可与丙二醛和 4-羟基壬烯醛等醛类物质共价结合，这些醛类物质介导炎症性疼痛。醛类信号通路是疼痛治疗的一个新型靶点。[1] 在 2b 期干眼症试验中，主要目标已达成：终点选择和样本量已确定，可用于开展 3 期临床试验。通过眼干症状评分、眼染色评分和 0.25% 瑞普罗沙拉普剂量，已确认可开展注册试验。Aldeyra 计划与监管机构讨论试验结果，并预计将于 2019 年启动 3 期临床试验。[2] 瑞普罗沙拉普具有全新的作用机制，有望治疗两种主要的干眼症类型。 [2]
- 目前治疗干眼症的处方药可能需要长达六周或更长时间才能起效，而瑞普罗沙拉普 (reproxalap) 在 2b 期临床试验中显示出早期且持续的症状改善。[2] - 瑞普罗沙拉普 (reproxalap) 目前正处于干眼症和过敏性结膜炎（两种疾病有显著重叠）的后期研发阶段。预期里程碑：干眼症 3 期临床试验项目于 2019 年启动；过敏性结膜炎 ALLEVIATE 3 期临床试验结果于 2018 年底/2019 年初公布。[2] - 在研产品：瑞普罗沙拉普 (reproxalap) 眼用制剂正处于干眼症、过敏性结膜炎和非感染性前葡萄膜炎的 2/3 期临床试验阶段。瑞普罗沙拉普 (reproxalap) 皮肤制剂正处于干燥综合征的 3 期临床试验阶段。 [2] Reproxalap（曾用名 ADX 102 或 NS-2）是由 Aldeyra Therapeutics 公司开发的小分子抑制剂。目前正在研究其治疗干眼症、过敏性结膜炎、非感染性前葡萄膜炎和 Sjögren-Larsson 综合征的疗效。NS-2 因其在治疗 Sjögren-Larsson 综合征方面的研究而被授予孤儿药资格。 作用机制 Reproxalap 可抑制活性醛 (RASP)，目前正在研究其治疗干眼症、过敏性结膜炎、非感染性前葡萄膜炎和 Sjögren-Larsson 综合征的疗效。 Reproxalap 是一种研究性药物，尚未获得监管部门批准。该化合物已在临床试验中评估了其治疗干眼症、过敏性结膜炎和非感染性前葡萄膜炎的疗效。目前，该化合物也在研究用于治疗舍格伦-拉尔森综合征（SLS），这是一种罕见的遗传性疾病，其特征是鱼鳞病和神经系统症状。其作为RASP抑制剂的作用机制代表了一种治疗眼表炎症的新方法。 |
| 分子式 |
C12H13CLN2O
|
|---|---|
| 分子量 |
236.697421789169
|
| 精确质量 |
236.071
|
| 元素分析 |
C, 60.89; H, 5.54; Cl, 14.98; N, 11.84; O, 6.76
|
| CAS号 |
916056-79-6
|
| PubChem CID |
16088030
|
| 外观&性状 |
Typically exists as Light yellow to yellow solid at room temperature
|
| LogP |
2.4
|
| tPSA |
59.1
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
| 可旋转键数目(RBC) |
1
|
| 重原子数目 |
16
|
| 分子复杂度/Complexity |
259
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
CC(C)(C1=C(C=C2C=C(C=CC2=N1)Cl)N)O
|
| InChi Key |
GUHFUVLKYSQIOQ-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C12H13ClN2O/c1-12(2,16)11-9(14)6-7-5-8(13)3-4-10(7)15-11/h3-6,16H,14H2,1-2H3
|
| 化学名 |
2-(3-amino-6-chloroquinolin-2-yl)propan-2-ol
|
| 别名 |
NS-2; NS2 NS 2; ADX-102; Reproxalap; 916056-79-6; 2-(3-amino-6-chloroquinolin-2-yl)propan-2-ol; ADX-102; Reproxalap [USAN]; NS-2; ALD-102; F0GIZ22IJH; ADX102; ADX 102,
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~422.48 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (10.56 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (10.56 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 4.2248 mL | 21.1238 mL | 42.2476 mL | |
| 5 mM | 0.8450 mL | 4.2248 mL | 8.4495 mL | |
| 10 mM | 0.4225 mL | 2.1124 mL | 4.2248 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
