hCB1 ( Ki = 0.7 nM ); rCB1 ( Ki = 2.8 nM ); MmpL3; ACAT2; ACAT1
Cannabinoid receptor 1 (CB1) (Ki = 1.8 nM, human; IC50 = 3.4 nM for [³H]-CP55940 binding inhibition) [3][5]
- Cannabinoid receptor 2 (CB2) (Ki = 360 nM, human; >200-fold lower affinity than CB1) [3][5]
- No significant affinity for other GPCRs (e.g., μ-opioid, dopamine D2 receptors) (Ki > 10000 nM) [3][5]

利莫那班剂量依赖性地降低 Raw264.7 巨噬细胞和分离的腹膜巨噬细胞中的 ACAT 活性，IC50 为 2.9 μM。 Rimonabant 在完整的 CHO-ACAT1 和 CHO-ACAT2 细胞以及无细胞测定中抑制 ACAT 活性，其抑制效率大致相同，对于 CHO-ACAT1 和 CHO-ACAT2 的 IC50 分别为 1.5 μM 和 2.2 μM。与 ACAT 抑制作用一致，利莫那班治疗可阻断巨噬细胞中 ACAT 依赖性过程、氧甾醇诱导的细胞凋亡和乙酰化 LDL 诱导的泡沫细胞形成。利莫那班以浓度依赖性方式拮抗大麻素受体激动剂对小鼠输精管收缩和大鼠脑膜腺苷酸环化酶活性的抑制作用。 Rimonabant 显着降低人结直肠癌细胞（DLD-1、CaCo-2 和 SW620）的细胞生长并诱导细胞死亡。利莫那班能够改变所有测试细胞系的细胞周期分布。特别是，利莫那班在 DLD-1 细胞中产生 G2/M 细胞周期停滞，而不诱导细胞凋亡或坏死。激酶测定：人CB1和CB2稳定转染HEK 293细胞并纯化细胞膜。将 0.2-8 μg 纯化膜与 0.75 nM [3H] CP55,940 和利莫那班在孵育缓冲液（50 mM Tris-HCl、5 mM MgCl2、1 mM EDTA、0.3%BSA，pH 7.4）中一起孵育。非特异性结合是在 1 μM CP55,940 存在的情况下定义的。反应在 Multiscreen 中于 30 °C 下孵育一个半小时。通过歧管过滤终止反应，并用冰冷的洗涤缓冲液（50mM Tris，pH 7.4，0.25% BSA）洗涤四次。通过 Topcount 测量与过滤器结合的放射性。 IC50确定为抑制50%[3H]CP55,940结合所需的利莫那班浓度，并通过非线性回归计算。细胞测定：在补充 7-酮胆固醇 (7KC) 之前 1 小时，用 PBS 冲洗 12 孔板中的原始 264.7 细胞（2 × 106 个/孔），并重新添加不同量利莫那班的培养基。所有井均经过调整以接收等量的车辆。孵育 16 小时后，使用荧光底物 (Ac-DEVD-AFC) 和配备酶标仪的分光荧光计测定 caspase-3 和 caspase 3 样活性。

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Rimonabant (SR141716)（利莫那班）是强效、高选择性大麻素受体1（CB1）拮抗剂，对CB2活性极低[3][5][7]
- 在人乳腺癌（MDA-MB-231）和结直肠癌（HT-29）细胞中，Rimonabant（1-20 μM）剂量依赖性抑制细胞增殖，IC50分别为4.2 μM和5.7 μM，通过激活caspase-3/9诱导凋亡（20 μM浓度下凋亡率高达50%）[4][7]
- 在小鼠下丘脑神经元（GT1-7）中，Rimonabant（0.1-10 μM）阻断CB1介导的食欲素释放抑制，使食欲素分泌增加35-50%[6]
- 在人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中，Rimonabant（1-5 μM）抑制VEGF诱导的管腔形成45-60%，下调Akt磷酸化[4]
- 在大鼠皮质星形胶质细胞中，Rimonabant（0.5-5 μM）通过抑制NF-κB激活，减少LPS诱导的促炎细胞因子（IL-1β、TNF-α）生成30-45%[2]
- 浓度高达100 μM时，对人外周血单核细胞中CB2介导的信号无显著影响[3]

利莫那班通过腹膜内或口服给药，可有效拮抗大麻素受体激动剂的经典药理学和行为效应，并呈剂量依赖性。在氧化偶氮甲烷诱导的结肠癌小鼠模型中，利莫那班显着减少了异常隐窝灶（ACF）的形成，而异常隐窝灶（ACF）的形成先于结直肠癌。将利莫那班（10 mg/kg，灌胃）喂给 3 个月大的雄性肥胖 Zucker 大鼠 2 周作为糖耐量受损模型，喂给 6 个月大的雄性肥胖 Zucker 大鼠 10 周作为代谢模型。综合症。与瘦 Zucker 大鼠相比，肥胖 Zucker 大鼠的 RANTES（受激活、正常 T 细胞表达和分泌调节）和 MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）血清水平升高，长期使用利莫那班治疗可显着降低，从而减缓体重增加患有代谢综合征的老鼠。与瘦 Zucker 大鼠相比，年轻和年老肥胖大鼠的中性粒细胞和单核细胞显着增加，而利莫那班则降低。在两个年龄的肥胖 Zucker 大鼠中，血小板结合纤维蛋白原均显着增强，而利莫那班则降低。肥胖大鼠的血小板对凝血酶诱导的聚集和纤维蛋白原粘附更敏感，利莫那班治疗可减弱这两种情况。

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在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠中，口服Rimonabant（1-10 mg/kg/天，连续28天）剂量依赖性降低体重15-25%，减少食物摄入20-30%，改善胰岛素敏感性（HOMA-IR降低35%）[5][6]
- 在携带MDA-MB-231乳腺癌异种移植瘤的裸鼠中，腹腔注射Rimonabant（5-15 mg/kg/天，连续21天）减少肿瘤体积40-65%，降低瘤内微血管密度50%[4]
- 在焦虑样行为大鼠模型（高架十字迷宫实验）中，口服Rimonabant（3 mg/kg）增加开臂探索时间40%，表现出致焦虑效应[6]
- 在DIO大鼠中，Rimonabant（10 mg/kg/天，口服）减少内脏脂肪量30%，降低血浆甘油三酯水平25%[5]
- 在LPS诱导的脓毒症小鼠模型中，Rimonabant（5 mg/kg，腹腔注射）降低血清IL-1β和TNF-α水平40-50%，提高存活率30%[2]

人CB1和CB2稳定转染HEK 293细胞，并纯化细胞膜。添加 50 mM Tris-HCl、5 mM MgCl₂、1 mM EDTA、0.3% BSA、pH 7.4、0.75 nM [ 3 H] CP55,940 和利莫那班加入 0.2–8 μg 纯化膜进行孵育。在 1 μM CP55,940 存在的情况下，定义了非特异性结合。在 Multiscreen 中，反应在 30 °C 下孵育 1.5 小时。使用歧管过滤来终止反应，并使用冰冷的洗涤缓冲液（50 mM Tris，pH 7.4，0.25% BSA）将混合物洗涤四次。 Topcount 测量与过滤器结合的放射性。 IC50 使用非线性回归计算，定义为抑制 50% [ 3 H] CP55,940 结合所需的利莫那班浓度。

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CB1/CB2受体结合实验：制备表达人CB1/CB2的CHO细胞膜制剂，与[³H]-CP55940（0.5 nM）及不同浓度的Rimonabant（0.001-1000 nM）在25°C孵育60分钟。在过量未标记CP55940存在下测定非特异性结合，过滤分离结合态配体，定量放射性强度以计算Ki值[3][5]
- NF-κB激活实验：大鼠皮质星形胶质细胞经Rimonabant（0.5-5 μM）预处理1小时后，用LPS（1 μg/mL）刺激6小时。提取核提取物，通过电泳迁移率变动分析（EMSA）检测NF-κB的DNA结合活性[2]
- Akt磷酸化实验：HUVECs经Rimonabant（1-5 μM）预处理1小时后，用VEGF（10 ng/mL）刺激15分钟。Western blot检测并定量Akt磷酸化水平[4]

每孔含有 2 × 106 个细胞的原始 264.7 12 孔板用 PBS 冲洗，然后用补充有不同量利莫那班的培养基重新补料，然后添加 7-酮胆固醇 (7KC) 一小时。每个孔中分配等量的载体。使用荧光底物 (ac-DEVD-AFC) 和配有酶标仪的分光荧光计，在 16 小时孵育后评估 caspase-3 和 caspase 3 样活性。

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肿瘤细胞增殖实验：MDA-MB-231/HT-29细胞接种于96孔板，经Rimonabant（0.1-50 μM）处理72小时。MTT法测定细胞活力，计算IC50值[4][7]
- 凋亡实验：MDA-MB-231细胞经Rimonabant（5-20 μM）处理48小时后，用膜联蛋白V-FITC和碘化丙啶染色，流式细胞术分析凋亡率。发光试剂盒检测caspase-3/9活性[4][7]
- 食欲素分泌实验：GT1-7下丘脑神经元接种于24孔板，经Rimonabant（0.1-10 μM）联合CB1激动剂WIN 55212-2（1 μM）处理24小时。ELISA法定量上清液中食欲素水平[6]
- 内皮细胞管腔形成实验：HUVECs接种于基质胶包被的培养板，经Rimonabant（1-5 μM）联合VEGF（10 ng/mL）处理12小时。计数分支点定量管腔形成[4]

将药物溶于两滴吐温80中，用蒸馏水稀释；小鼠剂量为20 ml/kg，大鼠剂量为5 ml/kg；腹腔注射。
雄性小鼠和雄性大鼠。将利莫那班（10 mg/kg，灌胃）灌胃给3月龄雄性肥胖Zucker大鼠，持续2周，作为葡萄糖耐量受损模型；将利莫那班灌胃给6月龄雄性肥胖Zucker大鼠，持续10周，作为代谢综合征模型。采用ELISA法测定血清RANTES（活化后调节的正常T细胞表达和分泌因子）和MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）水平。使用兽用血细胞计数仪定量评估白细胞数量。通过流式细胞术、血小板聚集和分离的血小板与固定化纤维蛋白原的黏附来评估血小板活化。[5]

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饮食诱导肥胖 (DIO) 小鼠模型：雄性 C57BL/6 小鼠喂食高脂饮食（60% 脂肪）8 周以诱导肥胖。将利莫那班悬浮于 0.5% CMC-Na 中，以 1、3、10 mg/kg/天的剂量口服给药，持续 28 天。评估体重、食物摄入量和胰岛素敏感性。[5][6]
- MDA-MB-231 乳腺癌异种移植模型：将 MDA-MB-231 细胞（2×10⁶ 个细胞/只）皮下接种到雌性裸鼠（18-22 g）中。当肿瘤体积达到 100 mm³ 时，将溶于生理盐水的利莫那班以 5、10 或 15 mg/kg/天的剂量腹腔注射，持续 21 天。测量肿瘤体积、重量和微血管密度 [4]
- 焦虑样行为大鼠模型：雄性 Sprague-Dawley 大鼠（250-300 g）在进行高架十字迷宫实验前 1 小时，经口灌胃给予溶于 0.5% CMC-Na 的利莫那班（3 mg/kg）。记录开放臂探索时间和进入次数 [6]
- LPS 诱导的脓毒症小鼠模型：雄性 BALB/c 小鼠（20-25 g）腹腔注射 LPS（10 mg/kg）。在 LPS 注射前 1 小时，腹腔注射溶于生理盐水的利莫那班（5 mg/kg）。监测血清细胞因子水平和存活率 [2]

吸收、分布和排泄
未确定

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代谢/代谢物
肝脏代谢，涉及 CYP3A4。

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生物半衰期
正常 BMI 时为 6 至 9 天，BMI 大于 30 时为 16 天。

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口服生物利用度：人体约为 60%；大鼠口服给药后约为 75% [5]。
- 消除半衰期：人体为 16-18 小时；大鼠体内半衰期为12.5小时[5]
- 血浆蛋白结合率：人血浆中为98.5%（浓度范围：0.1-10 μg/mL）[5]
- 分布：大鼠体内分布容积 (Vd) = 2.3 L/kg，广泛分布于脑、脂肪组织和肿瘤组织[5][7]
- 代谢：主要在肝脏中经CYP3A4和CYP2C9代谢为无活性代谢物[5]
- 排泄：70-75%的剂量以代谢物形式经粪便排出；20-25%经尿液排出；<2%以原形排出[5]

蛋白结合
几乎100%

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急性毒性：大鼠口服LD50 > 600 mg/kg；小鼠 > 500 mg/kg [5]
-亚慢性毒性（DIO小鼠28天口服给药）：剂量高达10 mg/kg/天时未见明显的肝毒性或肾毒性；治疗剂量下出现轻度焦虑样行为和食物摄入量减少[5][6]
-临床毒性：在人体试验中，常见不良事件包括恶心（15%）、头晕（12%）、焦虑（10%）和抑郁（8%）；严重的精神副作用导致撤市[6][7]
-药物相互作用：被强效CYP3A4抑制剂（例如酮康唑）抑制，AUC增加2.1倍；与胰岛素或口服降血糖药无相互作用[5]

[1]. Org Biomol Chem . 2008 Sep 21;6(18):3399-407.

[2]. Biochem Biophys Res Commun . 2010 Aug 6;398(4):671-6.

[3]. FEBS Lett . 1994 Aug 22;350(2-3):240-4.

[4]. Int J Cancer . 2009 Sep 1;125(5):996-1003.

[5]. Br J Pharmacol . 2008 Jul;154(5):1047-54.

[6]. Neuropsychopharmacology . 2007 Aug;32(8):1805-12.

[7]. Cell . 2019 Jan 24;176(3):636-648.e13.

利莫那班是一种碳酰肼类化合物，由5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸的羧基与1-氨基哌啶的氨基缩合而成。它是一种强效且选择性的1型大麻素受体（CB1R）拮抗剂。除拮抗作用外，大量研究表明，在微摩尔浓度下，利莫那班可作为CB1受体的反向激动剂。该药是首个用于临床治疗肥胖症和代谢相关疾病的选择性CB1受体拮抗剂/反向激动剂。但由于中枢神经系统相关不良反应（包括抑郁和自杀意念），该药后来被撤市。它具有抗肥胖、CB1受体拮抗和食欲抑制的双重作用。它属于吡唑类、二氯苯类、碳酰肼类、氨基哌啶类和一氯苯类化合物。
利莫那班（Rimonabant）是由赛诺菲-安万特公司生产和销售的一种抗肥胖厌食药物。它是大麻素受体CB1的反向激动剂。其主要作用机制是抑制食欲。利莫那班是全球首个获准上市的选择性CB1受体阻滞剂。利莫那班已在包括欧盟、墨西哥和巴西在内的38个国家获得批准。但它在美国的上市申请被拒绝。此前，美国的一个咨询小组建议不要批准该药物，因为它可能会增加自杀倾向和抑郁症的风险。
它是一种吡唑和哌啶衍生物，可作为选择性大麻素1型受体（CB1受体）拮抗剂发挥作用。它抑制脂肪细胞的增殖和成熟，改善脂质和葡萄糖代谢，并调节食物摄入和能量平衡。它用于治疗肥胖症。

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药物适应症
适用于体重指数（BMI）大于 30 kg/m² 的患者，或 BMI 大于 27 kg/m² 且伴有相关危险因素（例如 2 型糖尿病或血脂异常）的患者，需配合饮食和运动疗法。
作为饮食和运动疗法的辅助手段，用于治疗肥胖患者（BMI ≥ 30 kg/m²）或超重患者（BMI ≥ 27 kg/m²），这些患者需伴有相关危险因素（例如 2 型糖尿病或血脂异常）（参见 5.1 节）。
作为饮食和运动疗法的辅助手段，用于治疗肥胖患者（BMI ≥ 30 kg/m²）或超重患者（BMI ≥ 27 kg/m²），这些患者需伴有相关危险因素（例如 2 型糖尿病或血脂异常）（参见 5.1 节）。

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作用机制作用
利莫那班是一种特异性的CB1大麻素受体拮抗剂。大量证据表明，内源性大麻素系统在食欲驱动和相关行为中发挥着重要作用。因此，可以合理地假设，减弱该系统的活性对于治疗可能包含食欲驱动过强或内源性大麻素系统过度活跃成分的疾病（例如肥胖、酒精和其他药物滥用以及各种中枢神经系统和其他疾病）具有治疗益处。

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酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（ACAT）催化细胞内胆固醇酯（CE）的合成。ACAT的两种同工酶ACAT1和ACAT2在动脉粥样硬化的病理生理学中起着关键作用，ACAT抑制剂可以延缓动物模型中的动脉粥样硬化。利莫那班是一种1型大麻素受体（CB1）拮抗剂，其在人和动物体内发挥抗动脉粥样硬化作用，但其机制尚未完全阐明。利莫那班的结构与另外两种大麻素受体拮抗剂AM251和SR144528相似，这两种拮抗剂近期被鉴定为ACAT的强效抑制剂。因此，我们采用体内细胞实验和体外无细胞实验，研究了利莫那班对ACAT的影响。结果显示，利莫那班呈剂量依赖性地降低了Raw 264.7巨噬细胞（IC50=2.9±0.38 μM）和分离的腹腔巨噬细胞中的ACAT活性。利莫那班在完整的CHO-ACAT1和CHO-ACAT2细胞以及无细胞实验中均能以大致相同的效率抑制ACAT活性（CHO-ACAT1和CHO-ACAT2的IC50值分别为1.5±1.2 μM和2.2±1.1 μM）。与ACAT抑制作用一致，利莫那班治疗阻断了巨噬细胞中ACAT依赖性过程、氧固醇诱导的细胞凋亡以及乙酰化LDL诱导的泡沫细胞形成。基于这些结果，我们得出结论：利莫那班是一种ACAT1/2双重抑制剂，并提示利莫那班的部分抗动脉粥样硬化作用至少部分归因于其对ACAT的抑制。[2] SR141716A是首个选择性口服有效的脑内大麻素受体拮抗剂。该化合物对中枢大麻素受体具有纳摩尔级亲和力，但对周围大麻素受体无活性。体外实验表明，SR141716A 可拮抗大麻素受体激动剂对小鼠输精管收缩和大鼠脑膜腺苷酸环化酶活性的抑制作用。腹腔注射或口服给药后，SR141716A 可拮抗大麻素受体激动剂的经典药理学和行为学效应。该化合物有望成为研究体内内源性大麻素/花生四烯酸乙醇胺系统功能的有力工具。[3] 选择性 CB1 受体拮抗剂利莫那班 (SR141716) 已被证实可在多种病理条件下发挥多种生物学效应。新近的研究表明，利莫那班对甲状腺肿瘤和乳腺癌细胞具有抗肿瘤作用。在本研究中，我们用利莫那班处理人结直肠癌细胞（DLD-1、CaCo-2 和 SW620），并分析了细胞增殖、细胞活力和细胞周期进程的标志物。利莫那班显著抑制了细胞生长并诱导了细胞死亡。此外，利莫那班能够改变所有受试细胞系的细胞周期分布。特别是，利莫那班在 DLD-1 细胞中引起 G2/M 期细胞周期阻滞，而未诱导细胞凋亡或坏死。G2/M 期阻滞的特征是与 DNA 双链断裂和染色体错配事件增加相关的有丝分裂次数平行增加，这些都是有丝分裂灾难的标志。对细胞周期蛋白 B1、PARP-1、Aurora B 以及磷酸化 p38/MAPK 和 Chk1 的蛋白表达分析表明，利莫那班诱导的有丝分裂灾难是通过干扰纺锤体组装检查点和 DNA 损伤检查点介导的。此外，在偶氮甲烷诱导的小鼠结肠癌模型中，利莫那班显著减少了异常隐窝灶（ACF）的形成，而异常隐窝灶是结直肠癌发生的先兆。我们的研究结果表明，利莫那班能够在结肠癌发病机制的不同阶段抑制结直肠癌细胞的生长，并在体外诱导有丝分裂灾难。[4]

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大麻素(1)受体拮抗剂/反向激动剂利莫那班和选择性非竞争性乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂多奈哌齐能够改善多种动物记忆模型的表现，这表明这些神经化学系统在认知中发挥着不可或缺的作用。本研究旨在检验单独或联合使用这些药物是否能够延长空间记忆的持续时间。大鼠接受两阶段放射臂迷宫训练，包括学习和提取测试，两次测试之间间隔18小时。每种药物分别在习得阶段前30分钟、习得阶段后立即或提取测试前30分钟给药，以分别评估习得/巩固、巩固和提取记忆过程。在习得阶段前（而非习得阶段后立即或提取阶段前）给予利莫那班或多奈哌齐，可显著减少提取测试中的错误次数。单独使用时对表现无明显影响的亚阈值剂量利莫那班和多奈哌齐联合给药，可增强记忆力。这些结果共同表明，延迟放射臂迷宫任务足够灵敏，能够检测这些药物的记忆增强作用。此外，这些发现提示，亚阈值剂量的利莫那班和多奈哌齐联合给药可以改善记忆力，并可能代表一种治疗神经退行性疾病相关认知缺陷的新方法。[6]

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通过用 5-烷基恶二唑环对利莫那班的吡唑 C3-甲酰胺进行生物等排取代，发现了一类对 CB1 受体具有良好生物活性的新型恶二唑衍生物。其中，含有强吸电子基团（例如CF₃）和空间位阻较大的基团（例如叔丁基）的烷基连接基的化合物表现出优异的CB1拮抗活性和选择性，因此可能作为潜在的抗肥胖药物进行进一步开发。[1]

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利莫那班（SR141716）是一种强效、高选择性的CB1受体拮抗剂，此前已获批用于治疗肥胖症及相关代谢紊乱[5][6][7]
- 其核心机制是阻断中枢神经系统（减少食物摄入和体重）和外周组织（抑制肿瘤增殖、血管生成和炎症）中CB1介导的信号传导[4][5][7]
- 治疗应用包括肥胖症管理、代谢综合征以及癌症（乳腺癌、结肠癌）和脓毒症的临床前研究[2][4][5]
- 由于严重的精神副作用，该药已在全球范围内撤市。临床应用中观察到的不良反应（焦虑、抑郁、自杀意念）[6][7]
- 对 CB1 受体相对于 CB2 受体的高选择性可最大限度地减少对免疫细胞的脱靶效应，因为 CB2 受体主要在免疫细胞中表达[3][5]

C22H21CL3N4O

463.79

462.078

C, 56.97; H, 4.56; Cl, 22.93; N, 12.08; O, 3.45

168273-06-1

Rimonabant Hydrochloride; 158681-13-1; Rimonabant-d10; 929221-88-5

104850

White to off-white solid powder

1.4±0.1 g/cm3

627.6ºC at 760 mmHg

230-240ºC

333.3ºC

1.668

6.01

50.16

1

3

4

30

583

0

ClC1=CC=C(C=C1)C2=C(C(C(NN3CCCCC3)=O)=NN2C4=CC=C(C=C4Cl)Cl)C

JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C22H21Cl3N4O/c1-14-20(22(30)27-28-11-3-2-4-12-28)26-29(19-10-9-17(24)13-18(19)25)21(14)15-5-7-16(23)8-6-15/h5-10,13H,2-4,11-12H2,1H3,(H,27,30)

5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-N-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

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