Osteoclast-mediated bone resorption
Farnesyl pyrophosphate synthase (FPPS); geranylgeranyl pyrophosphate synthase (GGPPS). [1]

本研究证实了利塞膦酸钠（一种临床上用于治疗骨吸收疾病的最强效双膦酸盐之一）对恶性疟原虫血液期具有抗疟活性（半数抑制浓度[IC50]为20.3 ± 1.0 μM）。研究人员还提出了利塞膦酸钠对抗恶性疟原虫红细胞内期的作用机制，并表明该药物似乎直接调节蛋白质异戊二烯化。利塞膦酸钠抑制法尼基焦磷酸基团向寄生虫蛋白的转移，而对香叶基香叶基焦磷酸基团的转移则未观察到这种作用[1]。

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本报告证实，利塞膦酸钠（一种含氮双膦酸盐[N-BP]）在体外对恶性疟原虫血液期具有强效活性。所确定的寄生虫生长IC50值与先前研究中同一分离株（3D7）的IC50值范围一致。研究人员还发现，在恶性疟原虫培养过程中同时添加FPP或GGPP可以部分逆转利塞膦酸钠的抑制作用（图1）。添加GGPP后观察到的恢复是合理的，因为Couto等人先前已证明恶性疟原虫能够将GGPP转化为FPP。相反，当我们在培养物中添加IPP时，寄生虫无法恢复，这表明FPPS的抑制可能是利塞膦酸钠的潜在作用靶点，它也可能通过抑制GGPPS发挥作用。Luckman等人。将 J774 巨噬细胞与阿仑膦酸钠和 FPP 或 GGPP 共孵育后，也观察到了同样的恢复事件，并观察到细胞凋亡事件的部分抑制。[1]
关于利塞膦酸钠对异戊二烯生物合成的影响（图 2）的结果表明，FPPS 受到抑制。经处理的寄生虫的 RP-TLC 图谱显示，与未处理的寄生虫相比，Rf 值与 FOH 和 GGOH 相当的条带强度降低，这使我们推测利塞膦酸钠抑制了参与 FPP 和/或 GGPP 合成的酶。已知 N-BPs（如利塞膦酸钠）的主要靶点是 FPPS (11)；因此，我们推测利塞膦酸钠可能通过抑制 FPPS，从而阻断蛋白质的法尼基化和香叶基香叶基化，在恶性疟原虫中发挥异戊二烯途径的强效抑制剂的作用。在 J774 巨噬细胞中，该药物抑制了蛋白质异戊二烯化，包括 Ras 蛋白的异戊二烯化[1]。

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利塞膦酸钠抑制恶性疟原虫 3D7 的生长，IC50 为 20.3±1.0 μM（95% CI 19.17-21.43），IC90 为 38.6±0.9 μM。[1]
同时添加 FPP (1 μM) 或 GGPP (1 μM) 可部分逆转这种抑制作用（生长率分别为 88.3%±9.1% 和 83.5%±9.8%），但 IPP (1 μM) 则不能。 [1] 用 15 μM 利塞膦酸钠处理 36 小时后，[1-14C]IPP 掺入异戊二烯类化合物受到抑制，表现为反相薄层色谱 (RP-TLC) 上法尼醇 (FOH) 和香叶基香叶醇 (GGOH) 对应的条带强度降低；Rf 值相当于 8 和 9 个异戊二烯链的异戊二烯醇的条带强度也降低。[1] 用 15 μM 利塞膦酸钠处理 36 小时后，进行 [1-3H]FPP 代谢标记，结果显示环状体和裂殖体阶段表观分子量为 51、41、27-29 和 7 kDa 的蛋白质的掺入减少；滋养体阶段几乎所有法尼基化蛋白质均受到抑制，7 kDa 条带除外。 [1]
在相同条件下用[1-3H]GGPP标记，结果显示所有阶段27-29 kDa处的条带强度均增加。[1]
用[1-3H]FPP或[1-3H]GGPP标记的裂殖体期寄生虫的免疫沉淀结果显示，经利塞膦酸钠处理后，Ras样蛋白水平降低约2倍，而Rap样蛋白水平升高3.8倍。[1]

体内实验表明，利塞膦酸钠在治疗小鼠的第七天可抑制88.9%的啮齿类寄生虫伯氏疟原虫（Plasmodium berghei）；然而，利塞膦酸钠治疗并未普遍提高小鼠的存活率。[1]
在体外确定利塞膦酸钠的抗疟原虫作用后，我们验证了其在感染伯氏疟原虫ANKA株的BALB/c小鼠中的疗效。连续4天给予20 mg/kg和25 mg/kg的利塞膦酸钠，分别使寄生虫血症降低了68.9%和83.6%。在治疗的第七天，20 mg/kg和25 mg/kg剂量组的抑制率分别为63%和88.9%（图4A）。在恢复寄生虫血症后，绘制了剂量反应曲线以估算ID50（抑制50%寄生虫的剂量），治疗7天后，ID50相当于17 ± 1.8 mg/kg。停药4天后（感染后11天），分别接受10、15、20和25 mg/kg/天治疗的各组寄生虫血症分别为15.3%、15.9%、15.2%和5.7%。相比之下，PBS组的寄生虫血症为25.6%。在利塞膦酸钠治疗组中，仅接受25 mg/kg剂量的动物表现出显著的抑制作用，抑制率为77.8%（见补充材料表S1），表明即使停药后，动物的寄生虫血症仍远低于对照组；然而，所有治疗组均观察到寄生虫复发。 Kaplan-Meier生存分析显示，利塞膦酸钠治疗组小鼠与PBS治疗组小鼠之间无显著差异（图4B）[2]。
在感染伯氏疟原虫ANKA株的BALB/c小鼠中，腹腔注射利塞膦酸钠（剂量分别为20 mg/kg/天和25 mg/kg/天），连续7天，第4天和第7天的寄生虫血症抑制率分别为68.9%和83.6%，以及63%和88.9%。7天后，ID50（抑制50%寄生虫血症的剂量）为17±1.8 mg/kg。治疗中断4天后（第11天），分别以10、15、20和25 mg/kg/天的剂量治疗的各组寄生虫血症分别为15.3%、15.9%、15.2%和5.7%（对照组为25.6%）；仅25 mg/kg组显示出显著抑制作用（77.8%）。然而，利塞膦酸钠治疗并未提高存活率（Kaplan-Meier分析，log-rank检验P>0.07）。[1]

利塞膦酸钠抑制试验和挽救试验。[1]
\n利塞膦酸钠溶于无菌去离子水中，配制成 25 mM 的储备液。抑制试验采用平底微孔板进行，药物浓度分别为：3000、300、30、3、0.3、0.03 和 0.003 μM。我们采用 Desjardins 等人先前描述的方法，并进行了一些修改，以测定利塞膦酸钠治疗 48 小时后对恶性疟原虫红细胞内期的 50% 抑制浓度 (IC50)。简而言之，将同步环状期疟原虫培养物（血细胞比容 5%，寄生虫血症 1%）暴露于递增的药物浓度下，并在实验开始前以及之后每隔 24 至 96 小时，使用吉姆萨染色涂片测定寄生虫血症和寄生虫形态，而非采用 [3H]次黄嘌呤掺入法。所有测试均重复三次，并进行三次独立实验。使用 Origin 8.1 软件计算生长抑制的 IC50、IC90（± 标准差）和 95% 置信区间 (CI95%) 值。在拯救实验中，将 FPP、GGPP 和 IPP 溶解于 RPMI 培养基中（5 mM 储备液），然后将不同浓度的每种化合物（100 nM 至 1000 nM）同时添加到先前用 20 μM 利塞膦酸钠处理过的同步环状期恶性疟原虫培养物中。每 24 小时评估一次寄生虫血症。采用单因素方差分析 (ANOVA) 进行统计分析，随后进行 Dunnett 事后检验。AP 值 <0.05 被认为具有统计学意义。\n

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\n\n利塞膦酸钠治疗和代谢标记。[1]
\n将恶性疟原虫异步培养物用 15 μM 利塞膦酸钠处理 36 小时，并在药物存在下，于正常 RPMI 1640 培养基中用 [1-3H]GGPP (3.125 μCi/ml) 或 [1-3H]FPP (3.125 μCi/ml) 标记 12 小时。标记后，环状体、滋养体和裂殖体形态在40%-70%-80%不连续Percoll梯度上进行纯化，随后在含有冰冷的10 mM Tris-HCl（pH 7.2）、150 mM NaCl、2% (v/v) Triton X-100、0.2 mM苯甲基磺酰氟（PMSF）、5 mM碘乙酰胺、1 mM N-(对甲苯磺酰赖氨酸)氯甲基酮和1 μg/ml亮抑蛋白酶肽的溶液中进行细胞裂解。4°C孵育15分钟后，裂解液以10,000 × g离心30分钟。将寄生虫上清液储存在液氮中，用于后续的SDS-PAGE分析。为了分析异戊二烯类化合物，将处于环状期的同步培养物用 15 μM 利塞膦酸钠处理 36 小时，并在最后 12 小时用 [1-14C]IPP 进行代谢标记。标记后，裂殖体期寄生虫按照上述方法在 40%-70%-80% 不连续 Percoll 梯度上进行纯化，并在脂质提取之前进行冷冻干燥，如先前在其他地方所述 (30)。在我们的代谢标记实验中，15 μM 的利塞膦酸钠被认为是理想的药物浓度，因为在治疗 36 小时后，约 90% 的寄生虫仍保持活性。\n

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\n反相薄层色谱法 (RP-TLC)[1]
\n如上所述，将用 [1-14C]IPP 标记的未经处理或经利塞膦酸钠处理的寄生虫裂殖体阶段的等量沉淀物用己烷萃取，随后在反相硅胶 60 薄层板上用丙酮-水 (6:1, v/v) 分离醇类。薄层板喷洒 En3Hance 后，在 -70°C 下进行 45 天的放射自显影。用碘蒸气显色，并测定 Rf 值。未感染红细胞的己烷提取物用作对照组。\n

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\n免疫沉淀试验。[1]
\n环状体期同步培养物用15 μM利塞膦酸钠处理24小时，然后在药物存在下用[1-3H]FPP或[1-3H]GGPP进行代谢标记，再培养12小时。标记后，裂殖体期寄生虫按上述方法在40%-70%-80%不连续Percoll梯度上纯化。将未经处理和经处理的裂殖体期寄生虫沉淀物重悬于免疫沉淀缓冲液（50 mM Tris-HCl [pH 8.0]、150 mM NaCl、1% [体积/体积] Triton X-100、0.5% [重量/体积] 脱氧胆酸钠、0.1% [重量/体积] SDS、5 μg/ml 蛋白酶抑制剂混合物 [0.2 mM 苯甲基磺酰氟、1 mM 苯甲脒、2 mM β-巯基乙醇、胰凝乳蛋白酶抑制剂 {5 mg/ml}、1 μg/ml 亮抑蛋白酶肽、抗蛋白酶和胃蛋白酶抑制剂 A]）中，然后用蛋白 A-琼脂糖珠进行预清除。将裂殖体与抗人Ras或抗Rap1/Krev-1单克隆免疫球蛋白（1:20稀释）于4℃孵育2小时。用100 μl 10%蛋白A-琼脂糖凝胶沉淀抗原-抗体复合物。用磷酸盐缓冲液（PBS）洗涤5次后，用SDS上样缓冲液释放结合的抗原，并通过SDS-PAGE和放射自显影进行分析（20）。使用Image J软件进行密度分析。

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将恶性疟原虫3D7克隆株在含0.5% Albumax I的RPMI培养基中，于5% CO2、5% O2、90% N2的条件下培养。用5% D-山梨醇进行培养同步化。在抑制试验中，将环状期寄生虫（血细胞比容 5%，寄生虫血症 1%）置于平底微孔板中，并暴露于浓度递增的利塞膦酸钠（0.003-3000 μM）。分别在 24、48、72 和 96 小时后，通过吉姆萨染色涂片评估寄生虫血症和形态。使用 Origin 8.1 软件计算 IC50 和 IC90 值。[1] 在拯救试验中，将 FPP、GGPP 或 IPP（100 nM 至 1000 nM）与 20 μM 利塞膦酸钠同时加入环状期培养物中。每 24 小时评估一次寄生虫血症。 [1]
对于代谢标记，将异步培养物用 15 μM 利塞膦酸钠处理 36 小时，然后在正常 RPMI 培养基中用 [1-3H]GGPP (3.125 μCi/ml) 或 [1-3H]FPP (3.125 μCi/ml) 标记 12 小时。寄生虫经 40%-70%-80% Percoll 梯度纯化，用 TEN-Triton 缓冲液裂解，并通过 SDS-PAGE（12.5% 凝胶）和放射自显影进行分析。[1]
对于异戊二烯分析，将环状期同步培养物用 15 μM 利塞膦酸钠处理 36 小时，并在最后 12 小时用 [1-14C]IPP (55.0 Ci/mmol) 标记。将裂殖体期寄生虫纯化，冷冻干燥，并用己烷提取脂质。将提取物用丙酮-水（6:1）在反相硅胶 60 板上分离，喷洒 En3Hance，并在 -70°C 下进行 45 天的放射自显影。 [1]
免疫沉淀实验中，用[1-3H]FPP或[1-3H]GGPP标记的裂殖体期寄生虫在免疫沉淀缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 8.0、150 mM NaCl、1% Triton X-100、0.5%脱氧胆酸钠、0.1% SDS、蛋白酶抑制剂）中裂解，用蛋白A-琼脂糖预清除，与抗人Ras或抗Rap1/Krev-1单克隆抗体（1:20稀释）于4℃孵育2小时，用蛋白A-琼脂糖沉淀，并通过SDS-PAGE和放射自显影进行分析。密度分析使用Image J软件进行。[1]

每只雄性BALB/c小鼠（3至4周龄）（每组10至15只）腹腔注射10⁶个血期伯氏疟原虫ANKA株。本实验室此前已确定该寄生虫负荷为接种后14天的半数致死剂量。感染后2小时（第0天）开始给予不同浓度的利塞膦酸钠治疗，持续7天。药物用PBS稀释，并以10、15、20和25 mg/kg体重/天的剂量腹腔注射。分别于感染后第4、7、11、14和17天，通过吉姆萨染色血涂片显微镜检查寄生虫血症水平。在此期间，记录每只动物的自然死亡情况。寄生虫血症抑制率的计算方法如下：100 − [(治疗组平均寄生虫血症/对照组平均寄生虫血症) × 100] (14)。为了比较不同时间点的平均寄生虫血症，采用方差分析，并使用事后Mann-Whitney检验进行均值比较。[1]

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雄性BALB/c小鼠（3-4周龄，每组10-15只）腹腔注射1×10⁶个感染伯氏疟原虫ANKA株的红细胞。利塞膦酸钠用PBS稀释，于感染后2小时开始，每天腹腔注射一次，连续7天，剂量分别为10、15、20或25 mg/kg体重/天。感染后第 4、7、11、14 和 17 天，通过吉姆萨染色血涂片监测寄生虫血症。每日监测存活情况。用利塞膦酸钠治疗 14 天的未感染小鼠未出现毒性反应。[1]

吸收、分布和排泄
吸收
口服生物利用度为0.63%，吸收高峰出现在给药后约1小时。餐前30分钟给药会使生物利用度较空腹降低55%，餐前1小时给药会使生物利用度降低30%。
排泄途径
利塞膦酸钠经肾脏排泄；未吸收的剂量经粪便排出。
分布容积
13.8 L/kg。
清除率
平均肾清除率为52 mL/min，平均总清除率为73 mL/min。
吸收迅速且与剂量无关，发生于整个上消化道。平均口服生物利用度为0.63%，与食物同服会降低生物利用度。与空腹（给药前10小时或给药后4小时内禁食禁水）相比，早餐前0.5小时或晚餐后2小时给药可使吸收率降低55%。与空腹相比，早餐前1小时给药可使吸收率降低30%。/利塞膦酸钠/
大鼠和犬的研究表明，单次静脉注射放射性标记的利塞膦酸钠后，约60%的剂量分布于骨骼中。在人体中，平均稳态分布容积为6.3 L/kg体重。/利塞膦酸钠/
在大鼠中，多次口服给药后，利塞膦酸钠在软组织中的吸收率范围为0.001%至0.01%。
在给药后24小时内，在接触哺乳期大鼠的幼鼠体内检测到了利塞膦酸钠，表明有少量药物通过乳汁运输。利塞膦酸钠
排泄：经粪便排泄；该药物不被吸收（以原形排出）。经肾脏排泄；药物以原形排出；约50%的吸收剂量在24小时内排出，85%在28天内排出。平均肾清除率为105 mL/min，平均总清除率为122 mL/min。两者之间的差异主要反映了非肾清除或骨吸收清除。注：肾清除率与药物浓度无关，且与肌酐清除率呈线性相关。利塞膦酸钠代谢物/代谢物
利塞膦酸钠在排泄前不太可能被代谢。PCP类双膦酸盐对化学和酶水解具有抵抗性，因此可防止该分子的代谢。
没有证据表明利塞膦酸钠在人或动物体内被代谢。
尚未发现利塞膦酸钠在人或哺乳动物体内被代谢的证据。排泄途径：利塞膦酸钠主要以原形经肾脏排泄。在大鼠中，仅有极少量（<0.1%的静脉注射剂量）的药物经胆汁排泄。半衰期：1.5小时

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生物半衰期
利塞膦酸钠的初始半衰期约为1.5小时，末端半衰期为561小时。
初始半衰期：约1.5小时；末端指数半衰期：480小时（这可能代表利塞膦酸钠从骨表面解离）。

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毒性概述
利塞膦酸钠对骨组织的影响部分基于其对羟基磷灰石（骨矿物质基质的组成成分）的亲和力。利塞膦酸钠还靶向法尼基焦磷酸（FPP）合酶。含氮双膦酸盐（例如帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠和唑来膦酸钠）似乎作为异戊二烯二磷酸脂质的类似物发挥作用，从而抑制甲羟戊酸途径中的一种酶——FPP合酶。破骨细胞中该酶的抑制可阻止异戊二烯脂质（FPP和GGPP）的生物合成，而这些脂质对于小GTP酶信号蛋白的翻译后法尼基化和香叶基化至关重要。这种活性抑制破骨细胞活性，并减少骨吸收和骨转换。在绝经后妇女中，它能降低升高的骨转换率，平均而言，可使骨量净增加。

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妊娠和哺乳期影响
◉哺乳期用药概述
由于目前尚无关于哺乳期使用利塞膦酸钠的信息，建议使用其他药物，特别是对于母乳喂养的新生儿或早产儿。然而，母乳喂养的婴儿不太可能吸收利塞膦酸钠。
◉对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉对母乳喂养和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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给药途径
口服后迅速吸收（约1小时），主要通过上消化道吸收。

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症状
副作用包括腹痛、焦虑、背痛、打嗝、膀胱刺激、骨骼问题和疼痛、支气管炎、滑囊炎、白内障、胸痛、结肠炎、便秘、抑郁、腹泻、呼吸困难、头晕、眼睛干涩、眼部感染、流感样症状、腹胀、头痛、高血压、感染、失眠、瘙痒、关节问题和疼痛、腿抽筋、肌肉疼痛、肌肉无力、恶心、颈部疼痛、神经痛、疼痛、肺炎、皮疹、耳鸣、鼻窦问题、咽喉痛、胃出血、鼻塞或流鼻涕、肿胀、肌腱问题、肿瘤、溃疡、尿路感染、头晕、视力问题和虚弱。

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药物相互作用
抗酸剂或含二价阳离子的矿物质补充剂：当利塞膦酸钠与含二价阳离子（例如铝、钙、镁）的抗酸剂或矿物质补充剂同时使用时，会发生药代动力学相互作用（降低利塞膦酸钠的吸收）。
非甾体抗炎药 (NSAIDs)：未发现上消化道不良反应增加的证据。

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蛋白结合率：约 24%。

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女性口服 TDLo 为 1800 μg/kg/3D - 感觉器官和特殊感觉：虹膜炎：眼科 Lancet., 341(436), 1993

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用利塞膦酸钠治疗 14 天的未感染小鼠未显示毒性（非致死性）。在感染的小鼠中，7 天的治疗并未导致死亡，但接受利塞膦酸钠治疗 7 天的小鼠在感染后第 9 天意外死亡，这表明利塞膦酸钠可能与伯氏疟原虫感染同时产生毒性作用。感染引起的进行性虚弱可能使动物更加易感，导致尽管具有抗疟活性，但仍出现死亡。[1]

Antimicrob Agents Chemother. 2011 May;55(5):2026-31.

利塞膦酸钠是一种1,1-双膦酸。利塞膦酸钠是利塞膦酸钠的钠盐，利塞膦酸钠是一种合成的吡啶基双膦酸盐。利塞膦酸钠与骨骼中的羟基磷灰石晶体结合，抑制破骨细胞依赖的骨吸收。它是一种吡啶和双膦酸衍生物，作为钙通道阻滞剂，抑制骨吸收。

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利塞膦酸钠是一种含氮双膦酸盐（N-BP），靶向甲羟戊酸途径中的法尼基焦磷酸合酶（FPPS），抑制FPP和GGPP的生物合成。这导致蛋白质法尼基化减少和香叶基香叶基化改变。在恶性疟原虫中，利塞膦酸钠抑制FPP向寄生虫蛋白（例如Ras）的转移，同时增加GGPP向寄生虫蛋白（例如Rap）的转移。它还适用于治疗佩吉特氏骨病（口服剂量为每日一次，每次 17.5 mg，疗程 8 周）和骨质疏松症。研究表明，N-BPs 的抗疟原虫活性可能被开发为潜在的抗疟候选药物，但仍需进一步研究其疗效和安全性。[1]

C7H9NNA2O7P2

327.0759

304.983

C, 27.56; H, 3.30; N, 4.59; Na, 7.54; O, 36.71; P, 20.30

115436-72-1

105462-24-6 (free acid);115436-72-1 (sodium);

4194514

White to off-white solid powder

692.3ºC at 760 mmHg

252-262°C

372.5ºC

4.03E-20mmHg at 25°C

0.063

170.63

4

8

4

18

375

0

DRFDPXKCEWYIAW-UHFFFAOYSA-M

InChI=1S/C7H11NO7P2.Na/c9-7(16(10,11)12,17(13,14)15)4-6-2-1-3-8-5-6;/h1-3,5,9H,4H2,(H2,10,11,12)(H2,13,14,15);/q;+1/p-1

sodium hydrogen (1-hydroxy-1-phosphono-2-(pyridin-3-yl)ethyl)phosphonate

Risedronic Acid Sodium; NE-58095; NE 58095; Risedronate sodium; 115436-72-1; Sodium risedronate; Actonel; Atelvia; Risedronic acid sodium salt; Risedronate (sodium); Risedronic acid monosodium salt; NE58095; Risedronate, Risedronic acid, Risedronate sodium, Actonel, Atelvia, Benet

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

H2O : ~8.33 mg/mL (~27.30 mM)
DMSO : ~1 mg/mL (~3.28 mM)

配方 1 中的溶解度: 16.67 mg/mL (54.64 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。