| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
SHP2
RMC-4630 targets SHP2 (Src homology-2 domain-containing protein tyrosine phosphatase 2), a non-receptor protein tyrosine phosphatase that plays a critical role in the RAS/MAPK signaling pathway. SHP2 acts as a key node connecting receptor tyrosine kinase (RTK) signaling to downstream RAS activation. As an allosteric inhibitor, RMC-4630 binds to SHP2 and stabilizes it in an inactive conformation, thereby blocking its phosphatase activity and inhibiting downstream RAS/MAPK signaling. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
RMC-4630 是一种强效、选择性、口服生物利用度高的 SHP2 变构抑制剂，SHP2 是 RAS 信号通路的关键调控节点。体外实验表明，RMC-4630 是一种强效且选择性的 SHP2 变构抑制剂。该化合物通过抑制 SHP2 来阻断 RAS/MAPK 信号通路，而 RAS/MAPK 信号通路在癌症中经常过度激活。RMC-4630 对 SHP2 的强效且选择性抑制作用使其在研究 SHP2 在 RAS 驱动型癌症中的作用以及开发靶向癌症疗法方面具有重要价值。然而，现有文献中尚未详细列出其具体的 IC50 值。
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| 体内研究 (In Vivo) |
与临床前观察结果一致，RMC-4630 的 I 期临床试验初步数据显示，该药物对携带 RAS 通路多种突变（包括 KRASG12C、KRASG12D、NF1LOF 和 BRAF 3 类突变）的肿瘤具有抗肿瘤活性。本文报告了该研究剂量递增阶段的数据。共有 104 例患者接受了三种给药方案：每日给药（n = 49）和两种间歇给药方案，分别为每周两次，分别于第 1 天和第 4 天（n = 31）或第 1 天和第 2 天（n = 24）给药。基于药代动力学和耐受性，推荐的 II 期剂量和给药方案（RP2DS）确定为每日两次，每次 200 mg，每周总剂量为 400 mg。在80例可评估疗效的患者中，有1例完全缓解（CR，NF1LOF子宫癌肉瘤）、1例部分缓解（PR，KRASG12C非小细胞肺癌）和1例未确认的部分缓解（PR，KRASG12D非小细胞肺癌）。另有11例患者观察到肿瘤消退（-2.4%至-27.1%）。KRASMUT非小细胞肺癌患者的疾病控制率为61%（23/38），KRASG12C非小细胞肺癌患者的疾病控制率为80%（12/15）。RMC-4630的安全性和耐受性与其作用机制和RAS通路抑制相符。最常见的不良事件（AE）为水肿（48%）、腹泻（47%）、疲乏（36%）、贫血（34%）和血小板减少症（33%）。大多数不良事件为1级或2级，且可控。每周间歇性给予D1D2或D1D4的给药方案通常比同等剂量强度的每日给药方案耐受性更好。给予200 mg D1D2后，RMC-4630的血浆浓度高于基于临床前模型预测的具有临床活性的浓度。Cmax达到并经常超过“凋亡阈值”，该阈值定义为与临床前模型中诱导肿瘤消退相关的血浆暴露量。每周结束时的谷浓度达到或接近肿瘤中RAS通路抑制的EC50值，预计足以促进正常组织恢复，因此在长达6个月的持续给药中保持耐受性。外周血细胞中pERK水平以及配对的治疗前和治疗期间肿瘤活检样本的序列分析显示了RAS通路抑制的证据。基于肿瘤和血液的免疫肿瘤学标志物显示了抗肿瘤免疫激活的初步证据。对循环肿瘤DNA的纵向分析表明，在携带RAS信号通路特定驱动突变的肿瘤中，分子反应与抗肿瘤活性相符。一项针对NF1LOF妇科癌症患者的扩展队列研究正在RP2DS上进行，采用单药治疗。RMC-4630正与MEK抑制剂cobimetinib（Cotellic）、KRASG12C(OFF)抑制剂sotorasib、PD-1抑制剂pembrolizumab（Keytruda）和EGFR抑制剂osimertinib（Tagrisso）联合用药进行评估。其他联合用药研究也在计划中。
体内研究表明，RMC-4630具有口服生物利用度。与临床前观察结果一致，该化合物已在体内研究了其对RAS信号通路和肿瘤生长的影响。通过抑制SHP2，该化合物可能减少RAS驱动型癌症的肿瘤生长。然而，现有文献中尚未详细描述具体的体内疗效数据。 |
| 酶活实验 |
在体外磷酸酶活性测定中，将重组SHP2蛋白与荧光或显色磷酸酶底物在测定缓冲液中孵育。加入不同浓度（0.1-1000 nM）的待测化合物。通过监测荧光或吸光度随时间的变化来测定磷酸酶活性。IC50值通过拟合剂量反应曲线计算得出。
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| 细胞实验 |
对于基于细胞的检测，将具有 RAS 通路改变的癌细胞系用浓度范围为 0.01-10 µM 的 RMC-4630 处理。通过蛋白质印迹法检测 ERK 磷酸化水平来评估 SHP2 活性。使用 CellTiter-Glo 或 MTT 法检测细胞活力和增殖情况。可进行信号通路分析以确认 RAS/MAPK 信号通路的抑制情况。
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| 动物实验 |
在体内疗效研究中，将RAS驱动的肿瘤异种移植瘤植入免疫缺陷小鼠体内。当肿瘤达到预定大小后，将小鼠随机分组，并根据药代动力学研究确定的剂量，通过灌胃给予RMC-4630治疗。每周测量两次肿瘤体积。在研究终点，收集肿瘤组织，用于分析ERK磷酸化和SHP2抑制情况。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
RMC-4630 具有口服生物利用度。它在 DMSO 中的溶解度≥40 mg/mL。建议粉末在 -20°C 下保存 3 年，或在 4°C 下保存 2 年；溶剂型 RMC-4630 在 -80°C 下保存 6 个月，或在 -20°C 下保存 1 个月。更详细的药代动力学参数可参考相关文献。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
RMC-4630 是一种强效、选择性强、口服生物利用度高的变构 SHP2 抑制剂。它目前为研究用化合物，尚未获准用于临床。处理该化合物时应遵循标准安全预防措施。临床开发需要进行全面的毒理学研究。
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| 参考文献 |
Cancer Res (2021) 81 (13_Supplement): LB001.
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| 其他信息 |
Vociprotafib是一种口服生物利用度高的蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）非受体型11（SHP2；Src同源域2磷酸酶；PTPN11）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，vociprotafib靶向并结合SHP2，抑制其活性。这阻断了SHP2介导的信号传导，抑制了MAPK信号传导，并抑制了表达SHP2的肿瘤细胞的生长。SHP2是一种在多种癌细胞中过度表达的癌蛋白，它通过激活RAS-RAF-MEK-ERK信号通路来调节细胞存活、分化和增殖。由于特定的突变和重排，RAS-MAPK通路通常在癌细胞中过度激活，其致癌信号传导依赖于SHP2。 SHP2 还调节程序性死亡受体 1 (PD-1) 介导的信号转导，并参与免疫检查点调控。
RMC-4630（SHP2-IN-7，Vociprotafib）是一种强效、选择性、口服生物利用度高的 SHP2 变构抑制剂，SHP2 是 RAS 信号通路的关键调控节点。RMC-4630 用于研究 SHP2 生物学以及 RAS 信号通路在癌症和其他疾病中的作用。RMC-4630 是一种研究工具，尚未获准用于临床。 |
| 分子式 |
C20H27CLN6O2S
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|---|---|
| 分子量 |
450.985381364822
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| 精确质量 |
450.16
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| 元素分析 |
C, 53.27; H, 6.03; Cl, 7.86; N, 18.64; O, 7.10; S, 7.11
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| CAS号 |
2172652-48-9
|
| PubChem CID |
134182831
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid
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| LogP |
1.2
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| tPSA |
149Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
30
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| 分子复杂度/Complexity |
584
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
C[C@H]1[C@H](C2(CCN(CC2)C3=NC(=C(N=C3CO)SC4=C(C(=NC=C4)N)Cl)C)CO1)N
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| InChi Key |
HISJAYUQVHMWTA-BLLLJJGKSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H27ClN6O2S/c1-11-19(30-14-3-6-24-17(23)15(14)21)26-13(9-28)18(25-11)27-7-4-20(5-8-27)10-29-12(2)16(20)22/h3,6,12,16,28H,4-5,7-10,22H2,1-2H3,(H2,23,24)/t12-,16+/m0/s1
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| 化学名 |
(6-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)-3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-5-methylpyrazin-2-yl)methanol
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| 别名 |
RMC-4630; Vociprotafib; RMC4630; SHP2-IN-7; RMC 4630; SHP2IN7; SHP2 IN 7;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~110.87 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.54 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.54 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.54 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2173 mL | 11.0867 mL | 22.1734 mL | |
| 5 mM | 0.4435 mL | 2.2173 mL | 4.4347 mL | |
| 10 mM | 0.2217 mL | 1.1087 mL | 2.2173 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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