| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| Other Sizes |
|
描述：RS 67333 (RS-67333) HCl 是一种新型强效的 5-HT4 部分激动剂，具有用于治疗阿尔茨海默病的潜力。
| 靶点 |
5-HT₄ receptor (serotonin receptor subtype 4) - partial agonist [1]
pKi (binding affinity) = 8.7 [1] pEC50 (functional potency in rat esophagus) = 8.7 ± 0.1 [1] Intrinsic activity (vs 5-HT) = 0.5 [1] σ₁ receptor - significant affinity [1] pKi = 8.9 [1] σ₂ receptor - significant affinity [1] pKi = 8.0 [1] Other receptors - low affinity (pKi < 6.0 or lower): including 5-HT₁A, 5-HT₁D, 5-HT₂A, 5-HT₂C, 5-HT₃, dopamine D₁, D₂, muscarinic M₁, M₂, M₃, α₁A, α₁B, α₂A, α₂B, β₁, β₂ adrenoceptors, and (R)-zacopride site. [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
RS 67333 盐酸盐对 σ1 (pKi = 8.9) 和 σ2 (pKi = 8.0) 结合位点具有亲和力。RS 67333 盐酸盐通过作为 5-HT 的强效 (pEC50 为 8.4) 部分激动剂（相对于 5-HT 的内在活性为 0.5）介导卡巴胆碱预收缩的食管舒张。[1] 放射性配体结合研究：RS 67333 对 [³H]-GR 113808 标记的豚鼠纹状体中的 5-HT₄ 结合位点表现出高亲和力，pKi 值为 8.7。Hill 系数与 1 无显著差异。它还对σ₁（pKi = 8.9）和σ₂（pKi = 8.0）结合位点表现出显著的亲和力。对其他多种神经递质受体（5-HT₁A、5-HT₂A、5-HT₂C、5-HT₃、多巴胺D₁、D₂、毒蕈碱M₁、M₂、M₃、α₁A、α₁B、α₂A、α₂B、β₁、β₂肾上腺素能受体以及(R)-扎考必利位点）的亲和力较低（pKi < 6.0 或更低）。 [1]
大鼠离体食管黏膜肌层测定：在卡巴胆碱预收缩的大鼠食管中，舒张作用由5-HT₄受体激活介导，RS 67333作为5-HT的强效部分激动剂发挥作用。它以浓度依赖的方式舒张该标本，pEC50为8.7 ± 0.1，内在活性为0.5（5-HT最大反应的50%）。RS 67333的反应可被5-甲氧基色胺脱敏消除，并可被选择性5-HT₄拮抗剂GR 113808（10 nM）完全拮抗，表观pKB为9.1 ± 0.2。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
麻醉微型猪心动过速：在麻醉的双侧迷走神经切断的尤卡坦微型猪中，静脉注射RS 67333可引起剂量依赖性的心率增加。它作为5-HT的部分激动剂发挥作用，ED50为4.9 μg/kg（95%置信区间：2.3-10 μg/kg），最大心率增加为35次/分（95%置信区间：27-43次/分），显著低于5-HT的最大反应（95次/分）。[1]
|
| 动物实验 |
放射性配体结合研究：**豚鼠纹状体取自先前用二氧化碳窒息法处死的动物。将纹状体匀浆并进行处理，以获得突触体膜制备物，用于[³H]-GR 113808结合试验。[1]
* **大鼠离体食管研究：**使用雄性Sprague-Dawley大鼠（200-250 g）。分离胸段食管，去除外层横纹肌层以获得内层黏膜肌层。将组织垂直固定在含有Tyrode溶液（37°C，通入95% O₂/5% CO₂混合气体）的器官浴槽中，溶液中始终含有美西麦角（1 μM）、可卡因（30 μM）和皮质酮（30 μM）。平衡和KCl刺激后，用卡巴胆碱（3 μM）预收缩组织。随后建立了RS 67333的累积浓度-反应曲线。脱敏研究通过用10 μM 5-甲氧基色胺平衡组织进行。拮抗剂研究通过在构建第二条浓度-反应曲线之前，用GR 113808 (10 nM)平衡组织60分钟进行。[1] * **小型猪心动过速研究：**尤卡坦小型猪（雄性和雌性，17-22 kg）预先注射氯胺酮（30 mg/kg，肌注），用戊巴比妥钠（20 mg/kg，静脉注射）麻醉，插管并进行机械通气。对股动脉进行插管以测量血压。在股静脉插入双套管，用于麻醉剂输注和化合物给药。监测心电图，并从R波计算心率。双侧切断迷走神经。稳定后，每只动物以0.5 log的间隔，间隔10分钟，接受递增剂量（1-300 μg/kg）的5-羟色胺（5-HT）静脉推注。随后，以类似方式以递增剂量（0.3-300 μg/kg）静脉推注RS 67333。在每次给药前和给药后达到峰值效应时立即测量心率。RS 67333溶于生理盐水中给药。[1] 放射性配体结合研究：从先前用二氧化碳窒息法处死的豚鼠中获取纹状体。将纹状体匀浆并进行处理，以获得突触体膜制备物，用于[³H]-GR 113808结合试验。 [1] 大鼠离体食管研究：采用雄性Sprague-Dawley大鼠（200-250 g）。分离胸段食管，去除外层横纹肌层，获得内层黏膜肌层。将组织垂直固定于含有Tyrode氏液（37°C，通入95% O₂/5% CO₂混合气体）的器官浴槽中，浴槽内始终含有美西麦角（1 μM）、可卡因（30 μM）和皮质酮（30 μM）。平衡后，用KCl刺激组织，然后用卡巴胆碱（3 μM）预收缩组织。随后建立RS 67333的累积浓度-反应曲线。脱敏研究通过用10 μM 5-甲氧基色胺平衡组织进行。拮抗剂研究通过以下方法进行：将组织与 GR 113808 (10 nM) 平衡 60 分钟，然后构建第二条浓度-反应曲线。[1] 小型猪心动过速研究：尤卡坦小型猪（雄性和雌性，17-22 kg）预先注射氯胺酮 (30 mg/kg，肌肉注射)，然后用戊巴比妥钠 (20 mg/kg，静脉注射) 麻醉，插管并进行机械通气。对股动脉进行插管以测量血压。在股静脉插入双导管，用于麻醉剂输注和化合物给药。监测心电图，并从 R 波计算心率。双侧切断迷走神经。稳定后，每只动物以 0.5 个对数间隔，间隔 10 分钟，接受递增剂量的 5-HT 静脉推注 (1-300 μg/kg)。随后，以类似的方式，以递增的静脉推注剂量（0.3-300 μg/kg）给予RS 67333。在每次给药前和给药后达到峰值效应时立即测量心率。RS 67333溶于生理盐水中进行给药。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
文中提到，RS 67333 (clogP = 4.5) 的亲脂性比其类似物 RS 67506 (clogP = 2.4) 更强，这表明 RS 67333 穿过血脑屏障的能力更强。[1]
这些化合物的研发目的是为了取代早期化合物 RS 23597 中的酯基，RS 23597 由于血浆水解作用，体内作用持续时间有限。RS 67333 是一种酮类似物，旨在提高其体内稳定性。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
另见：RS 67333（注释已移至此处）。
背景与设计：RS 67333 是一种新型 5-HT₄ 受体激动剂，其结构与选择性 5-HT₄ 受体拮抗剂 RS 23597 相关。它是通过一项药物化学计划开发的，该计划旨在通过将 RS 23597 的酯基替换为酮基来增强其体内稳定性，从而得到一系列酮类似物，包括 RS 67333 和 RS 67506。[1] 作用机制：RS 67333 是一种强效的 5-HT₄ 受体部分激动剂。其部分激动剂特性与许多非吲哚类 5-HT₄ 受体激动剂一致，这可能是由于某些组织（例如，大鼠食管）中受体储备较低所致。该研究指出，在受体储备极低的组织中（例如豚鼠海马腺苷酸环化酶测定），RS 67333 可能作为一种沉默拮抗剂发挥作用。[1] 选择性特征：RS 67333 对 5-HT₄ 受体具有高度选择性，优于其他多种神经递质受体（5-HT₁A、5-HT₂、多巴胺、毒蕈碱、肾上腺素能受体），但其对 σ₁ 和 σ₂ 结合位点也具有显著的亲和力。在解读体内效应时应考虑这一点，建议使用 σ 亲和力较低的拮抗剂（例如 GR 113808）来明确地将反应归因于 5-HT₄ 受体的激活。 [1] 潜在的治疗应用：该研究表明，选择性5-HT₄受体激动剂如RS 67333可能具有治疗潜力，可用于增强认知功能、促进胃肠蠕动、纠正与逼尿肌运动减弱相关的排尿障碍或作为镇痛药。[1] |
| 分子式 |
C19H30CL2N2O2
|
|---|---|
| 分子量 |
389.36
|
| 精确质量 |
388.168
|
| 元素分析 |
C, 58.61; H, 7.77; Cl, 18.21; N, 7.19; O, 8.22
|
| CAS号 |
168986-60-5
|
| 相关CAS号 |
160845-95-4;168986-60-5 (HCl);
|
| PubChem CID |
9800491
|
| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
|
| 沸点 |
502.3ºC at 760mmHg
|
| 闪点 |
257.6ºC
|
| 蒸汽压 |
3.22E-10mmHg at 25°C
|
| LogP |
5.726
|
| tPSA |
55.56
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
25
|
| 分子复杂度/Complexity |
386
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O=C(C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC)CCC2CCN(CCCC)CC2.[H]Cl
|
| InChi Key |
XVBGLZNYWUUAFF-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C19H29ClN2O2.ClH/c1-3-4-9-22-10-7-14(8-11-22)5-6-18(23)15-12-16(20)17(21)13-19(15)24-2;/h12-14H,3-11,21H2,1-2H3;1H
|
| 化学名 |
1-(4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-(1-butylpiperidin-4-yl)propan-1-one;hydrochloride
|
| 别名 |
RS 67333 HCl RS67333 RS 67333
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~128.42 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5683 mL | 12.8416 mL | 25.6832 mL | |
| 5 mM | 0.5137 mL | 2.5683 mL | 5.1366 mL | |
| 10 mM | 0.2568 mL | 1.2842 mL | 2.5683 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
