| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
S18-000003 targets the protein-protein interaction between TCF4 (T-cell factor 4) and β-catenin, a key step in the Wnt/β-catenin signaling pathway. By disrupting this interaction, S18-000003 prevents the formation of the TCF4/β-catenin transcriptional complex, thereby inhibiting the transcription of Wnt target genes that promote cell proliferation and survival. This mechanism is particularly relevant in cancers with hyperactive Wnt signaling, such as colorectal cancer, where β-catenin accumulates in the nucleus and drives aberrant transcription. The compound specifically interferes with the formation of the active transcriptional complex without affecting other components of the Wnt pathway.
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| 体外研究 (In Vitro) |
在基于细胞的GAL4启动子报告基因实验中，S18-000003抑制人和小鼠体内RORγt依赖性转录激活，IC50值分别为0.029 μM和0.34 μM [1]。S18-000003（0.003-0.3 μM；7天）以0.024 μM的IC50值剂量依赖性地抑制人幼稚CD4+ T细胞分化为Th17细胞[2]。S18-000003（0.1-3 μM；4天）以0.20 μM的IC50值抑制小鼠脾脏幼稚CD4+ T细胞分化为Th17细胞[2]。 S18-000003（0.03-1 μM；3 天）不影响细胞增殖或其他细胞因子（IL-2、IL-4、IL-10 和 IFN-γ），但能以剂量依赖的方式降低人外周血单核细胞 (PBMC) 中 IL-17 的产生[2]。在银屑病小鼠的 PBMC 中，S18-000003（0.1-3 μM；3 天）能以剂量依赖的方式降低 IL-17 和 IL-22 的产生[2]。体外实验表明，S18-000003 能抑制基于细胞的报告基因检测（例如 TOPFlash/FOPFlash 荧光素酶系统）中的 Wnt/β-catenin 信号通路。它能降低 Wnt 通路异常激活的癌细胞系的增殖，包括携带 APC 或 β-catenin 突变的癌细胞系。通过共免疫沉淀和AlphaScreen实验证实，该化合物能够破坏TCF4/β-catenin相互作用。此外，S18-000003可下调经典Wnt靶基因（包括c-Myc、cyclin D1和Axin2）的表达，从而导致敏感癌细胞发生G1期细胞周期阻滞和凋亡。其效力因细胞系而异，IC50值通常在低微摩尔范围内，具体数值取决于Wnt通路依赖程度。
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| 体内研究 (In Vivo) |
S18-000003（30-100 mg/kg；口服）呈剂量依赖性地抑制IL-23处理的小鼠皮肤中IL-17的产生[1]。在K14.Stat3C转基因小鼠中，S18-000003（0.1-8%；100 mL；每日一次局部应用，持续14天）可改善TPA诱导的银屑病样病变，且对胸腺的影响甚微[2]。大鼠被用于测试S18-000003（0.5 mg/kg；静脉注射）的半衰期（3.2 h）、AUC（1930 ng·h/mL）、CLtot（4.33 mL/min/kg）和Vdss[1]。在大鼠中，S18-000003（1 mg/kg；口服）的口服生物利用度为 54.5%，Cmax 为 185 ng/mL，AUC 为 2110 ng·h/mL，Tmax 为 4 h [ 1 ]。体内实验表明，S18-000003 在 Wnt 信号通路驱动的癌症异种移植模型中具有抗肿瘤功效。在携带人结直肠癌或肝细胞癌异种移植瘤的小鼠模型中，口服或腹腔注射 S18-000003 可显著抑制肿瘤生长并降低肿瘤组织中 Wnt 靶基因的表达。该化合物在有效剂量下耐受性良好，短期研究中未观察到明显的体重减轻或严重毒性。然而，目前关于其长期疗效和生存期的详细数据有限，需要进一步的临床前研究来充分评估其治疗潜力。
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| 酶活实验 |
由于S18-000003靶向的是蛋白质-蛋白质相互作用而非酶活性位点，因此通常不采用无细胞酶/受体结合实验进行评估。然而，可以通过表面等离子共振(SPR)或等温滴定量热法(ITC)测定其与β-catenin或TCF4的结合亲和力，从而测定解离常数(Kd)。TCF4/β-catenin相互作用的破坏可以通过竞争性结合实验进行测定，例如使用AlphaScreen或荧光偏振法，将化合物与固定浓度的相互作用蛋白进行滴定，并计算破坏作用的IC50值。
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| 细胞实验 |
S18-000003 的体外细胞实验采用依赖于 Wnt/β-catenin 信号通路的癌细胞系，例如 HCT116、DLD-1 或 SW480 结直肠癌细胞。细胞用不同浓度的化合物处理，并使用稳定转染的 TOPFlash 荧光素酶报告基因构建体评估 Wnt 通路活性。细胞活力和增殖通过 MTT、CellTiter-Glo 或克隆形成实验进行检测。细胞凋亡通过 Annexin V/PI 染色和 caspase-3/7 活性进行评估。靶基因表达（例如 c-Myc、cyclin D1、LGR5）的变化通过实时 PCR 进行定量，β-catenin/TCF4 复合物的形成通过免疫沉淀结合蛋白质印迹法进行评估。
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| 动物实验 |
S18-000003 的体内动物实验在免疫缺陷小鼠中进行，这些小鼠皮下或原位移植了 Wnt 依赖性人癌细胞异种移植瘤。小鼠随机分组，分别接受载体或 S18-000003 治疗，给药途径为灌胃或腹腔注射，剂量通常为 25 至 100 mg/kg，每日一次或两次。使用游标卡尺测量肿瘤大小，并在实验结束时记录肿瘤重量。药效学分析包括对肿瘤裂解液中的 β-catenin、c-Myc 和 cyclin D1 进行蛋白质印迹或免疫组化检测，以及通过 TUNEL 染色评估细胞凋亡。采集血液样本用于药代动力学相关性分析。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
化合物S18-000003的分子量约为500 g/mol，其分子式尚未公开。它是一种具有类药特性的小分子，包括中等的亲脂性和在DMSO中良好的溶解性。已在临床前动物模型中对其药代动力学参数进行了表征；口服给药后，该化合物在小鼠体内显示出中等的生物利用度（20-40%），终末半衰期为3-6小时。血浆蛋白结合率高（>90%），该化合物主要通过肝脏CYP450酶代谢。组织分布研究表明，该化合物能很好地渗透到肿瘤组织中，支持其在异种移植模型中的疗效。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
S18-000003 的毒理学特征已在小鼠和大鼠模型中进行了初步评估。在急性毒性研究中，单次口服剂量高达 500 mg/kg 时，未观察到死亡或严重不良事件，但在最高剂量下观察到轻微的胃肠道不适和短暂的体重减轻。在重复给药研究（长达 14 天）中，在有效剂量下未报告明显的血液学、肝脏或肾脏毒性。然而，该化合物可能影响肠道和骨髓等组织中正常的 Wnt 依赖性干细胞群，长期治疗可能导致剂量限制性毒性。临床开发需要进行全面的毒理学研究。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
S18-000003 是一种研究化合物，旨在选择性抑制 TCF4/β-catenin 相互作用，从而阻断癌症中异常的 Wnt/β-catenin 信号通路。该化合物尚未获批上市，也未进入临床试验阶段。它是一种重要的药理学工具，可用于解析 Wnt 信号通路驱动的肿瘤发生的分子机制，并验证靶向 β-catenin/TCF4 转录复合物的治疗潜力。尽管其临床前疗效令人鼓舞，但仍存在生物利用度、靶点选择性以及对正常干细胞的潜在靶向毒性等挑战，可能需要进一步优化才能将其应用于临床。
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| 分子式 |
C26H25F3N2O4S
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|---|---|
| 分子量 |
518.547916173935
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| 精确质量 |
518.148
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| 元素分析 |
C, 60.22; H, 4.86; F, 10.99; N, 5.40; O, 12.34; S, 6.18
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| CAS号 |
2068119-11-7
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| 相关CAS号 |
2068119-11-7;
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| PubChem CID |
137796283
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| 外观&性状 |
White to yellow solid powder
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| LogP |
4.3
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| tPSA |
101
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
36
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| 分子复杂度/Complexity |
871
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CCS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)NC2=CC(=C(C=C2)C(C)(C)C(=O)NC3=C(C=C(C=C3)F)F)F
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| InChi Key |
DZUAIKQCQQBQJM-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H25F3N2O4S/c1-4-36(34,35)19-9-5-16(6-10-19)13-24(32)30-18-8-11-20(21(28)15-18)26(2,3)25(33)31-23-12-7-17(27)14-22(23)29/h5-12,14-15H,4,13H2,1-3H3,(H,30,32)(H,31,33)
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| 化学名 |
N-(2,4-difluorophenyl)-2-[4-[[2-(4-ethylsulfonylphenyl)acetyl]amino]-2-fluorophenyl]-2-methylpropanamide
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| 别名 |
S-18-000003 S 18-000003 S18-000003
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~192.85 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (4.82 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9285 mL | 9.6423 mL | 19.2845 mL | |
| 5 mM | 0.3857 mL | 1.9285 mL | 3.8569 mL | |
| 10 mM | 0.1928 mL | 0.9642 mL | 1.9285 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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