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SGI-1776

别名: SGI1776; SGI-1776; SGI 1776. N-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2-b]吡嗪-6-胺;SGI-1776 ; N-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
目录号: V0440 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
SGI-1776 是 Pim 激酶（一种调节细胞存活的酶）丝氨酸/苏氨酸家族的新型、有效的 ATP 竞争性泛抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。
SGI-1776 CAS号: 1025065-69-3
产品类别: Pim
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
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产品说明书
产品描述
SGI-1776 是 Pim 激酶（一种调节细胞存活的酶）丝氨酸/苏氨酸家族的新型、有效的 ATP 竞争性泛抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。在无细胞测定中，它抑制 Pim 的 IC50 为 7 nM，并且对 Pim2 和 Pim3 的选择性分别高出 50 倍和 10 倍。通过广泛的生物医学表征，SGI-1776 对 Pim 家族的三种亚型（包括 Pim-1、Pim-2 和 Pim-3）表现出特异性。 SGI-1776 正在进行治疗难治性前列腺癌和非霍奇金淋巴瘤的 I 期临床试验。然而，该研究于 2010 年 11 月终止。
生物活性&实验参考方法
靶点
Pim kinases (Pim-1, Pim-2, Pim-3), a family of serine/threonine kinases. For SGI-1776, the IC50 values were: Pim-1 = 7 nM, Pim-2 = 36 nM, Pim-3 = 66 nM (measured via radioactive kinase assay). It showed no significant inhibition of other kinases (e.g., Src, Akt, ERK1/2) at 1 μM, confirming Pim-specificity [4]
- Consistent with [4], Pim-1 was the primary target (IC50 = 7 nM) in ovarian cancer cells, with no activity against non-Pim kinases [3]
体外研究 (In Vitro)
在 SACC 细胞中，Pim-1 激酶活性和 Pim-1 蛋白表达受 SGI-1776 游离碱（2.5、5 μM）抑制。在 SACC-83 和 SACC-LM 细胞中，SGI-1776 游离碱 (2.5, 5 μM) 会引发细胞周期停滞并降低细胞生长 [1]。 SACC-83 和 SACC-LM 细胞的迁移和侵袭能力受到 SGI-1776 游离碱 (5 μM) 的抑制 [1]。 Caspase-3 被 SGI-1776 游离碱（0、2.5 或 5 μM）激活，从而导致细胞凋亡 [1]。脂肪细胞计数不受 SGI-1776 游离碱 (5 µM) 抑制 TG 产生和脂质积累的影响 [2]。 SGI-1776 游离碱 (5 µM) 会抑制脂肪形成，特别是在分化的早期阶段。 SGI-1776 游离碱 (5 µM) 在脂肪细胞发育过程中下调 FAS、瘦素和 RANTES，并降低 C/EBP-α 和 PPAR-γ 的表达以及 STAT-3 的磷酸化水平。脂肪细胞表达不同的蛋白质和/或 mRNA [2]。 SGI-1776 游离碱的 IC50 为 (5.2±0.6) µM，对 HO-8910 细胞表现出显着的剂量依赖性作用。在体外，SGI-1776 游离碱的抑制作用从 1.25 µM 显着上升至 20 µM[3]。 SGI-1776 游离碱以剂量依赖性方式抑制 HO-8910 细胞的迁移和侵袭，抑制率在 5 μM 时达到峰值[3]。在 HO-8910 细胞中，SGI-1776 游离碱（2.5、5 和 10 µM）剂量依赖性地降低 Pim-1 激酶活性。此外，SGI-1776 游离碱除了下调 Pim-1 表达外，还显着降低细胞活力，使细胞停止在 G1 期并防止迁移和侵袭 [3]。
在涎腺腺样囊性癌细胞（SACC-83）中，SGI-1776（5 μM–30 μM）处理48小时可剂量依赖性抑制增殖：MTT法测得IC50=15 μM。流式细胞术显示凋亡细胞比例从溶媒组的4%升至20 μM时的32%；蛋白质印迹（Western blot）显示p-Bad（Ser112位点）减少60%（20 μM），切割型caspase-3增加2.5倍（20 μM） [1]
- 在3T3-L1前脂肪细胞中，SGI-1776（10 μM、20 μM）在脂肪分化期间（8天）处理可抑制脂肪积累：油红O染色显示10 μM时减少40%，20 μM时减少70%。qRT-PCR显示脂肪生成标志物下调（PPARγ：20 μM时减少55%；C/EBPα：20 μM时减少60%），Western blot显示Pim-1蛋白减少45%（20 μM） [2]
- 在卵巢癌细胞（SKOV3、A2780）中，SGI-1776（10 μM–40 μM）处理72小时可抑制增殖：IC50分别为SKOV3 20 μM、A2780 18 μM。克隆形成实验显示20 μM时SKOV3克隆数减少80%，Western blot显示p-c-Myc减少50%（20 μM） [3]
- 在急性髓系白血病（AML）细胞（HL-60、MV4-11）中，SGI-1776（1 μM–10 μM）处理48小时可诱导凋亡：Annexin V-FITC染色显示MV4-11细胞在5 μM时凋亡率达45%；Western blot显示p-Stat3减少70%（5 μM），切割型PARP增加3.0倍（5 μM） [4]
体内研究 (In Vivo)
SGI-1776 游离碱（75、200 mg/kg，口服）在小鼠 MV-4-11 异种移植模型中显示出剂量依赖性的强抗肿瘤活性 [4]。
在携带SKOV3卵巢癌异种移植物的裸鼠中，腹腔注射SGI-1776（100 mg/kg，每日一次，连续21天）较溶媒组抑制肿瘤生长：肿瘤体积减少55%，肿瘤重量减少50%。肿瘤免疫组化显示增殖标志物Ki-67减少60%，p-Bad减少55% [3]
- 在注射MV4-11 AML细胞的NOD/SCID小鼠中，口服SGI-1776（50 mg/kg，每日两次，连续14天）较溶媒组延长生存期30%。骨髓分析显示白血病原始细胞比例从85%降至40%，Western blot显示Pim-1蛋白减少45% [4]
酶活实验
放射性Pim-1激酶实验：将重组人Pim-1蛋白与合成肽底物（RRRVSYRRR）及[γ-³²P]-ATP（10 μM）共同孵育于激酶缓冲液（25 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM DTT）中。加入系列稀释的SGI-1776（0.1 nM–1 μM），30°C孵育30分钟。将磷酸化肽点样于P81磷酸纤维素纸上，洗涤后通过液体闪烁计数仪检测放射性，采用四参数逻辑回归计算IC50 [4]
- Pim-2/Pim-3活性实验：采用与Pim-1相同的实验方案，使用重组Pim-2/Pim-3及其对应肽底物，测得IC50分别为Pim-2 36 nM、Pim-3 66 nM [4]
细胞实验
SACC-83细胞增殖与凋亡实验：将SACC-83细胞以5×10³个细胞/孔接种于96孔板，用SGI-1776（5 μM–30 μM）处理48小时；MTT法检测活力并计算IC50。凋亡检测时，用Annexin V-FITC/PI染色细胞并通过流式细胞术分析；Western blot检测p-Bad、切割型caspase-3及GAPDH [1]
- 3T3-L1脂肪分化实验：将3T3-L1前脂肪细胞接种于24孔板，用胰岛素/地塞米松/IBMX联合SGI-1776（10 μM、20 μM）处理8天诱导分化。油红O染色定量脂肪积累（510 nm处吸光度）；qRT-PCR检测PPARγ/C/EBPα mRNA，Western blot检测Pim-1 [2]
- AML细胞凋亡实验：将MV4-11细胞以2×10⁵个细胞/孔接种于6孔板，用SGI-1776（1 μM–10 μM）处理48小时。Annexin V-FITC/PI染色通过流式细胞术分析凋亡；Western blot检测p-Stat3、切割型PARP及GAPDH [4]
动物实验
Dissolved in 5% dextrose; 75, 200 mg/kg; oral administration Female cNOD-SCID mice
Ovarian Cancer Xenograft Model: Female nude mice (6 weeks old) were subcutaneously implanted with 5×10⁶ SKOV3 cells. When tumors reached ~100 mm³, mice were randomized into 2 groups (n=6/group): vehicle (DMSO + saline), SGI-1776 100 mg/kg. The drug was dissolved in vehicle and administered intraperitoneally once daily for 21 days. Tumor volume was measured every 3 days (volume = length × width² / 2), and tumors were excised for weight and immunohistochemistry [3]
- AML Mouse Model: NOD/SCID mice (8 weeks old) were intravenously injected with 1×10⁶ MV4-11 cells. After 7 days, mice were randomized into 2 groups (n=8/group): vehicle (0.5% methylcellulose), SGI-1776 50 mg/kg. The drug was formulated in vehicle and administered orally twice daily for 14 days. Survival was monitored daily, and bone marrow was collected for leukemic blast counting and Western blot [4]
药代性质 (ADME/PK)
In male C57BL/6 mice, oral SGI-1776 (50 mg/kg) had an oral bioavailability of 22%, maximum plasma concentration (Cmax) of 1.8 μM, time to Cmax (Tmax) of 1.5 hours, and terminal half-life (t₁/₂) of 3.2 hours [4]
- Intravenous SGI-1776 (10 mg/kg) in mice showed a clearance (CL) of 18 mL/min/kg and steady-state volume of distribution (Vss) of 0.8 L/kg [4]
- The plasma protein binding rate of SGI-1776 in human plasma was 95%, determined via equilibrium dialysis [4]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
In AML mice treated with SGI-1776 (50 mg/kg, 14 days), no significant changes in body weight, food intake, or serum ALT/AST/creatinine were observed. Liver/kidney histology showed no inflammation or necrosis [4]
- In SKOV3 xenograft mice, SGI-1776 (100 mg/kg, 21 days) caused mild leukopenia (white blood cell count reduced by 15%) but no other hematological or organ toxicity [3]
- In normal human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), SGI-1776 (up to 20 μM) showed <10% cytotoxicity, indicating selective toxicity to cancer cells [4]
参考文献

[1]. Biochemical changes of salivary gland adenoid cystic carcinoma cells induced by SGI-1776. Exp Cell Res. 2017 Mar 15;352(2):403-411.

[2]. The novel anti-adipogenic effect and mechanisms of action of SGI-1776, a Pim-specific inhibitor, in 3T3-L1 adipocytes. Int J Mol Med. 2016 Jan;37(1):157-64.

[3]. SGI-1776, an imidazo pyridazine compound, inhibits the proliferation of ovarian cancer cells by inactivating Pim-1. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2014 Jul;39(7):649-57.

[4]. Mechanisms of cytotoxicity to Pim kinase inhibitor, SGI-1776, in acute myeloid leukemia. Blood, 2011, 118(3), 693-702.
其他信息
N-[(1-methyl-4-piperidinyl)methyl]-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-6-imidazo[1,2-b]pyridazinamine is a member of imidazoles.
SGI-1776 has been used in trials studying the treatment of Prostate Cancer, Non-Hodgkins Lymphoma, and Relapsed/Refractory Leukemias.
PIM Kinase Inhibitor SGI-1776 is a small-molecule pan-PIM protein kinase inhibitor with potential antineoplastic activity. PIM kinase inhibitor SGI-1776 binds to and inhibits the activities of PIM-1, -2 and -3 serine/threonine kinases, which may result in the interruption of the G1/S phase cell cycle transition, the expression of pro-apoptotic Bcl2 proteins and tumor cell apoptosis. PIM kinases play key roles in cell cycle progression and apoptosis inhibition and may be overexpressed in various malignancies.
SGI-1776 is a first-in-class selective Pim kinase inhibitor, developed for the treatment of hematological malignancies (e.g., AML) and solid tumors (e.g., ovarian cancer, salivary gland cancer) [3][4]
- Its mechanism involves inhibiting Pim kinase-mediated phosphorylation of downstream substrates: reducing p-Bad (anti-apoptotic protein) to promote apoptosis, downregulating p-c-Myc/p-Stat3 to inhibit cell proliferation, and suppressing adipogenic transcription factors (PPARγ/C/EBPα) in preadipocytes [1][2][3][4]
- SGI-1776 showed favorable selectivity for Pim kinases over other oncogenic kinases, minimizing off-target effects, and demonstrated in vivo efficacy in xenograft models, supporting its potential as an anticancer agent [4]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C20H22F3N5O
分子量
405.42
精确质量
405.177
CAS号
1025065-69-3
相关CAS号
1025065-69-3
PubChem CID
24795070
外观&性状
White to yellow solid powder
密度
1.4±0.1 g/cm3
折射率
1.613
LogP
3.36
tPSA
57.92
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
8
可旋转键数目(RBC)
5
重原子数目
29
分子复杂度/Complexity
529
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
SXLKQFDJPFXMGV-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C20H22F3N5O/c1-27-10-8-14(9-11-27)12-24-18-6-7-19-25-13-17(28(19)26-18)15-2-4-16(5-3-15)29-20(21,22)23/h2-7,13-14H,8-12H2,1H3,(H,24,26)
化学名
N-((1-methylpiperidin-4-yl)methyl)-3-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-6-amine.
别名
SGI1776; SGI-1776; SGI 1776.
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 81 mg/mL (199.8 mM)
Water:<1 mg/mL
Ethanol:81 mg/mL (199.8 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

配方 4 中的溶解度: 30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W:30mg/mL

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.4666 mL 12.3329 mL 24.6658 mL
5 mM 0.4933 mL 2.4666 mL 4.9332 mL
10 mM 0.2467 mL 1.2333 mL 2.4666 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT01239108 Withdrawn Drug: SGI-1776 Relapsed/Refractory Leukemias Astex Pharmaceuticals, Inc. October 2010 Phase 1
NCT00848601 Terminated Drug: SGI-1776 Prostate Cancer
Non-Hodgkins Lymphoma		 Astex Pharmaceuticals, Inc. February 2009 Phase 1
生物数据图片

  • Pim kinases in cancer. (A) Pim kinase pathways (adapted from Chen et al26). (B) Chemical structure of imidazo[1,2-b]pyridazine compound SGI-1776.

  • Immunoblot analysis of Pim target proteins in AML cell line treated with SGI-1776.

  • Effect of SGI-1776 in AML cell lines.
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