| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
BCR-ABL fusion protein, and E3 ubiquitin ligase (VHL). SIAIS178 is a heterobifunctional PROTAC molecule that simultaneously binds to BCR-ABL (via the kinase domain ligand) and the E3 ubiquitin ligase VHL. By bringing the target protein and the ligase into close proximity, it induces the ubiquitination of BCR-ABL. This tags the BCR-ABL protein for recognition and degradation by the proteasome. The IC₅0 for BCR-ABL degradation is 24 nM. SIAIS178 also degrades several clinically relevant, drug-resistant BCR-ABL mutants.
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| 体外研究 (In Vitro) |
在浓度依赖性条件下，SIAIS178 (1-100 nM) 在 16 小时内显著降低了 BCR-ABL 蛋白水平。SIAIS178 强烈抑制 BCR-ABL 及其底物 STAT5 的磷酸化 [1]。研究发现，SIAIS178 (1、10、100 和 1000 nM) 可显著抑制 BCR-ABL 驱动的 CML 细胞系的增殖。当用于对抗 BCR-ABL 驱动的细胞系时，SIAIS178 仍保持其有效性和选择性 [1]。
体外实验表明，SIAIS178 可显著抑制 BCR-ABL 阳性白血病细胞（例如 K562 细胞）的生长。它能以剂量依赖的方式有效降解 BCR-ABL 蛋白，IC₅0 为 24 nM。该化合物可诱导 BCR-ABL 与 VHL 连接酶之间的有效相互作用，从而导致癌蛋白的有效且选择性降解。这种降解作用可产生强效的抗增殖效应，并诱导慢性粒细胞白血病 (CML) 细胞系（包括对一线酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 耐药的细胞系）发生凋亡。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
SIAIS178（腹腔注射；5、15 和 45 mg/kg；12 天）以剂量依赖的方式抑制肿瘤生长，这已通过连续体积评估得到证实[1]。SIAIS178（静脉或腹腔注射；2 mg/kg；24 小时）的半衰期分别为 3.82 小时和 12.35 小时，静脉注射和腹腔注射的 Cmax 分别为 1165.2 nM 和 30 nM[1]。
在体内，SIAIS178 在慢性粒细胞白血病 (CML) 的 K562 异种移植小鼠模型中表现出显著的抗肿瘤活性。使用携带 K562-Luc 肿瘤的 NOD/SCID 小鼠，分别以 5、15 和 45 mg/kg 的剂量给予 SIAIS178。结果显示，SIAIS178 以剂量依赖的方式抑制肿瘤进展并诱导显著的肿瘤消退。体内疗效与肿瘤组织内 BCR-ABL 的降解相关，证实了 PROTAC 机制在生理条件下发挥作用，并能显著降低疾病负荷。 |
| 酶活实验 |
进行无细胞泛素化分析。将重组VHL-Elongin B-Elongin C (VBC)复合物、E1泛素激活酶、E2结合酶、泛素和BCR-ABL激酶结构域蛋白混合于反应缓冲液中。向反应体系中加入SIAIS178。混合物在30℃孵育60-120分钟。用SDS上样缓冲液终止反应，并使用抗泛素抗体（FK2）进行Western blot分析，以检测高分子量多聚泛素化的BCR-ABL条带。
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| 细胞实验 |
Western Blot 分析[1]
细胞类型： K562 细胞 测试浓度： 1、3、10、30、100 nM 孵育时间： 16 小时 实验结果： 浓度依赖性地显著降低了 BCR-ABL 蛋白水平。 将K562人慢性粒细胞白血病（CML）细胞（BCR-ABL+）接种于6孔板中，并用浓度递增的SIAIS178（0.001-1 uM）处理24小时。收集细胞，用含蛋白酶抑制剂的RIPA裂解缓冲液裂解，并校正蛋白浓度。裂解液经SDS-PAGE电泳分离后转移至PVDF膜。用抗BCR-ABL（c-Abl）抗体和抗β-肌动蛋白抗体（作为上样对照）进行免疫印迹分析。通过Western blot条带的密度分析确定DC₅0（50%降解浓度）。采用CCK-8或MTT法评估细胞活力。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雌性Wistar大鼠[1]
剂量：2 mg/kg（药代动力学/PK/PK分析） 给药途径：静脉注射(iv)或腹腔注射(ip)；24小时 实验结果：静脉注射(iv)和腹腔注射(ip)的T1/2分别为3.82和12.35小时(hrs(hours))，Cmax分别为1165.2 nM和30 nM。 在体内，采用NOD/SCID小鼠的K562-Luc异种移植模型。将5 × 10⁶个K562-Luc细胞皮下注射到小鼠右侧腹部。当肿瘤平均体积达到100-150 mm³时，将小鼠随机分组（每组n=6-8）。将SIAIS178配制成溶剂（例如，10% DMSO溶于90%玉米油），并以5、15或45 mg/kg的剂量，每日一次腹腔或静脉注射给药。在注射荧光素后10-15分钟，使用IVIS系统进行生物发光成像，监测肿瘤进展。每周两次使用游标卡尺测量肿瘤体积。测量体重作为毒性指标。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
搜索结果中未提供 SIAIS178 的具体药代动力学 (PK) 数据。作为一种 PROTAC，其分子量为 1012.68 g/mol，远大于传统小分子药物。这可能导致其口服生物利用度较低，尽管它可溶于 DMSO（300 mg/mL）。它可能适用于腹腔注射 (ip) 或静脉注射 (iv) 进行全身给药。需要测定其在肝微粒体中的代谢稳定性以及血浆半衰期 (t1/2) 以优化给药方案。标准研究储存形式为固体粉末。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
目前尚无关于SIAIS178的急性或慢性毒理学数据。作为一种BCR-ABL降解剂，其靶向活性旨在特异性地清除白血病细胞。然而，它也可能存在降解其他含有类似结合基序的蛋白质的非靶向风险。在异种移植研究中，该化合物在有效剂量下耐受性良好，但标准毒理学终点（体重减轻、组织学、血清化学）仍需进一步研究。应遵循研究用化学品的标准安全操作规程。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
SIAIS178 是 PROTAC 公司的一项研究化合物，尚未获得 FDA 批准，也未进入慢性粒细胞白血病 (CML) 的临床试验阶段。它是一种新型降解剂，不同于传统的抑制剂，为克服由 BCR-ABL 激酶结构域点突变引起的耐药性提供了新的途径。它的发现凸显了 PROTAC 技术在治疗血液系统恶性肿瘤方面的潜力。它是研究 BCR-ABL 生物学以及验证降解作为一种治疗策略的宝贵工具。
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| 分子式 |
C50H62CLN11O6S2
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|---|---|
| 分子量 |
1012.68038702011
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| 精确质量 |
1011.401
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| CAS号 |
2376047-73-1
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| PubChem CID |
139474625
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
7.5
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| tPSA |
272
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| 氢键供体(HBD)数目 |
5
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| 氢键受体(HBA)数目 |
14
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| 可旋转键数目(RBC) |
19
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| 重原子数目 |
70
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| 分子复杂度/Complexity |
1750
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| 定义原子立体中心数目 |
3
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| SMILES |
ClC1=CC=CC(C)=C1NC(C1=CN=C(NC2=CC(=NC(C)=N2)N2CCN(C(CCCCCCC(N[C@H](C(N3C[C@@H](C[C@H]3C(NCC3C=CC(C4=C(C)N=CS4)=CC=3)=O)O)=O)C(C)(C)C)=O)=O)CC2)S1)=O
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| InChi Key |
YGQREOJIRFCRKQ-ZIBKGDFVSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C50H62ClN11O6S2/c1-30-12-11-13-36(51)43(30)59-47(67)38-27-53-49(70-38)57-39-25-40(56-32(3)55-39)60-20-22-61(23-21-60)42(65)15-10-8-7-9-14-41(64)58-45(50(4,5)6)48(68)62-28-35(63)24-37(62)46(66)52-26-33-16-18-34(19-17-33)44-31(2)54-29-69-44/h11-13,16-19,25,27,29,35,37,45,63H,7-10,14-15,20-24,26,28H2,1-6H3,(H,52,66)(H,58,64)(H,59,67)(H,53,55,56,57)/t35-,37+,45-/m1/s1
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| 化学名 |
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-[8-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methylcarbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-8-oxooctanoyl]piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide
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| 别名 |
SIAIS178 SIAIS-178
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~300 mg/mL (~296.24 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 7.5 mg/mL (7.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 75.0 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80 +，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 0.9875 mL | 4.9374 mL | 9.8748 mL | |
| 5 mM | 0.1975 mL | 0.9875 mL | 1.9750 mL | |
| 10 mM | 0.0987 mL | 0.4937 mL | 0.9875 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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