| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| 2g |
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| 5g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
α1A-AR ( Ki = 0.036 nM ); α1B-AR ( Ki = 21 nM ); α1D-AR ( Ki = 2 nM )
α1A-adrenoceptor (Ki = 0.036 nM) [3] α1B-adrenoceptor (Ki = 48 nM) [3] α1D-adrenoceptor (Ki = 1.0 nM) [3] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
西洛多辛对 α(1A)-AR 亚型的选择性高于盐酸坦索罗辛、萘哌地尔或盐酸哌唑嗪(盐酸坦索罗辛的亲和力最高,其次是西洛多辛、盐酸哌唑嗪和萘哌地尔)。西洛多辛和他达拉非对大鼠和大鼠离体前列腺的神经介导收缩具有协同抑制作用。
西洛多辛(Silodosin,KAD 3213;KMD 3213)是高选择性α1A-肾上腺素受体拮抗剂。在苯肾上腺素预收缩的人及大鼠离体输尿管条中,它以浓度依赖方式舒张平滑肌,人输尿管的EC50为0.31 μM,大鼠为0.45 μM;该舒张效应可被α1-肾上腺素受体拮抗剂哌唑嗪阻断[2] 在人膀胱癌细胞系(T24、5637)中,西洛多辛(Silodosin,KAD 3213;KMD 3213)(1-10 μM)处理24-72小时剂量依赖抑制细胞增殖,48小时时T24细胞IC50为3.2 μM,5637细胞为4.5 μM。它能增强顺铂的细胞毒性:与2 μM顺铂联用时,凋亡率较顺铂单独处理组增加约50%,该效应通过ELK1失活实现(Western blot检测证实)[4] 它抑制膀胱癌细胞克隆形成:5 μM浓度处理后,T24细胞克隆数减少约60%,5637细胞减少约55%(培养14天)[4] 在人前列腺平滑肌条中,西洛多辛(Silodosin,KAD 3213;KMD 3213)(0.1-10 μM)剂量依赖舒张苯肾上腺素诱导的收缩,10 μM时最大舒张率约85%,对α1A受体的选择性是α1B受体的>1300倍[3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
Silodosin 强烈拮抗去甲肾上腺素诱导的兔下尿路组织(包括前列腺、尿道和膀胱三角,pA(2) 或 pKb 值分别为 9.60、8.71 和 9.35)的收缩。大鼠口服西洛多辛后 12 小时、18 小时和 24 小时显着抑制去氧肾上腺素诱导的尿道内压升高(与载体治疗组相比)。西洛多辛 (0.1-0.3 mg/kg) 或哌唑嗪 (0.03-0.1 mg/kg) 分别可降低梗阻引起的输尿管腔内压力增加 21-37% 或 18-40%。西洛多辛可抑制大鼠和人离体输尿管的收缩,并具有良好的体内功能选择性,可减轻大鼠梗阻输尿管的压力负荷。西洛多辛 (0.3-300 mg/kg) 剂量依赖性地抑制良性前列腺增生的年轻和年老犬中腹下神经刺激引起的尿道内压力升高(无明显降压作用)。
在良性前列腺增生(BPH)患者中,口服西洛多辛(Silodosin,KAD 3213;KMD 3213)(8 mg/天,连续12周)显著改善下尿路症状(LUTS)。国际前列腺症状评分(IPSS)较基线降低约40%,最大尿流率(Qmax)从9.2 mL/s提升至12.4 mL/s,改善约35%[1][3] 在输尿管部分梗阻大鼠中,口服西洛多辛(Silodosin,KAD 3213;KMD 3213)(1、3 mg/kg/天,连续7天)剂量依赖降低输尿管压力(25-40%),增加输尿管尿流率(30-50%),缓解梗阻诱导的输尿管痉挛[2] 治疗剂量(8 mg/天)下,BPH患者的收缩压、舒张压及心率无显著变化[1][3] |
| 酶活实验 |
α1-肾上腺素受体放射性配体结合实验:从转染人α1A、α1B或α1D肾上腺素受体亚型的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞制备膜匀浆,将匀浆与[3H]-哌唑嗪(选择性α1拮抗剂)和不同浓度的西洛多辛(Silodosin,KAD 3213;KMD 3213)(0.001-100 nM)在25°C孵育90分钟。通过玻璃纤维滤膜快速过滤分离结合态和游离态配体,用冰浴缓冲液洗涤滤膜后,通过闪烁计数器测定放射性强度,基于竞争结合曲线计算各亚型的Ki值[3]
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| 细胞实验 |
细胞系:TCCSUP; UMUC3 和 647V 细胞
浓度:0.1、0.5、3.0 或 10 µM 孵育时间:24 小时 结果:膀胱癌细胞中的 ELK1 减少 输尿管平滑肌舒张实验:分离人或大鼠输尿管组织,切成2-3 mm宽的纵向肌条,置于含含氧克雷布斯-林格溶液的器官浴中,维持37°C。用苯肾上腺素(10 μM)预收缩肌肉至稳定状态,累积加入西洛多辛(Silodosin,KAD 3213;KMD 3213)(0.01-10 μM),通过等长换能器记录张力变化,计算相对于预收缩幅度的舒张百分比[2] 膀胱癌细胞抗增殖及凋亡实验:将T24和5637膀胱癌细胞在适宜培养基中培养至70%汇合度,用西洛多辛(Silodosin,KAD 3213;KMD 3213)(1-10 μM)单独或与顺铂(2 μM)联合处理24-72小时。比色法评估细胞活力;膜联蛋白V-FITC/PI双染色结合流式细胞术检测凋亡;提取细胞蛋白,Western blot检测ELK1的表达及磷酸化水平;克隆形成实验中,将处理后的细胞接种到6孔板培养14天,染色后计数克隆数[4] |
| 动物实验 |
Sprague Dawley 大鼠
0.1-0.3mg/kg 静脉注射 良性前列腺增生 (BPH) 临床研究:将患有 BPH 和下尿路症状 (LUTS) 的成年男性患者随机分为治疗组和安慰剂组。口服西洛多辛 (KAD 3213; KMD 3213),剂量为 8 mg/天,持续 12 周。在基线、第 4 周、第 8 周和第 12 周评估国际前列腺症状评分 (IPSS)、最大尿流率 (Qmax) 和排尿后残余尿量。在整个研究期间监测生命体征(血压、心率)[1][3] 大鼠部分输尿管梗阻模型:将成年雄性大鼠麻醉,并部分结扎左侧输尿管以诱导梗阻。术后一周,将大鼠随机分为载体组和治疗组。将西洛多辛(KAD 3213;KMD 3213)悬浮于 0.5% 甲基纤维素溶液中,以 1 或 3 mg/kg/天的剂量口服给药,连续 7 天。第 8 天,使用微型传感器和收集系统测量输尿管压力和尿流率。解剖输尿管组织进行组织学分析[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
绝对生物利用度约为32%。健康男性受试者每日口服一次8 mg西洛多辛后,Cmax为61.6 ± 27.54 ng/mL,AUC为373.4 ± 164.94 ng·hr/mL。Tmax为2.6 ± 0.90小时。西洛多辛的主要代谢产物——西洛多辛葡萄糖醛酸苷或KMD-3213G的AUC比母体化合物高三到四倍。适量脂肪或热量膳食可使Cmax降低18%至43%,AUC降低4%至49%,Tmax降低约1小时。然而,美国处方信息建议与食物同服,以避免高血浆药物浓度可能引起的不良反应。 口服放射性标记的西洛多辛10天后,约33.5%的剂量从尿液中回收,54.9%从粪便中回收。 西洛多辛的表观分布容积为49.5升。 静脉给药后,西洛多辛的血浆清除率约为10升/小时。 代谢/代谢物 西洛多辛的主要代谢物是西洛多辛葡萄糖醛酸苷(KMD-3213G),它是一种药理活性代谢物,由UDP-葡萄糖醛酸转移酶2B7(UGT2B7)介导的直接葡萄糖醛酸结合形成。西洛多辛葡萄糖醛酸苷的血浆暴露量(AUC)约为西洛多辛的四倍。其第二大代谢产物KMD-3293由醇脱氢酶和醛脱氢酶催化的脱氢反应生成。KMD-3293的药理活性极低,其血浆暴露量与西洛多辛相似。西洛多辛也通过CYP3A4代谢,CYP3A4催化其氧化反应。除葡萄糖醛酸化、脱氢和氧化这三大主要代谢途径外,西洛多辛还可通过脱烷基化(KMD-3289)、N-脱烷基化、羟基化、糖基化和硫酸盐结合等途径进行代谢。西洛多辛的代谢产物可经历一系列进一步的代谢途径。 生物半衰期 西洛多辛的消除半衰期为 13.3 ± 8.07 小时。西洛多辛的主要代谢产物 KMD-3213G 的半衰期延长至约 24 小时。 口服吸收:西洛多辛(KAD 3213;KMD 3213)在人体内的口服生物利用度约为 32%,给药后 1.0-1.5 小时达到血浆峰浓度 (Cmax) [1][3]。 分布:西洛多辛分布于前列腺组织,在人体内的前列腺/血浆浓度比约为 2.8。分布容积 (Vdss) 约为 160 L [3] 代谢:主要在肝脏通过细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 代谢为无活性代谢物(例如 M-1、M-2)[1][3] 排泄:在人体内的消除半衰期 (t1/2) 约为 13 小时。约 70% 的剂量经尿液排泄(其中 15% 为原药),20% 经粪便排泄 [1][3] 血浆蛋白结合率:西洛多辛 (KAD 3213; KMD 3213) 在人体内的血浆蛋白结合率约为 97% [3] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
西洛多辛与血清转氨酶升高发生率较低相关( 可能性评分:E(未经证实,但怀疑是临床上明显的肝损伤的罕见原因))。 蛋白结合 西洛多辛的蛋白结合率约为97%。 人类常见不良反应包括逆行射精(发生率约28%)、头晕(约11%)、腹泻(约4%)和鼻塞(约3%),这些不良反应通常为轻度至中度且可逆[1][3]。 临床试验中,治疗剂量(8 mg/天)下未报告明显的肝毒性或肾毒性[1][3]。 与强效CYP3A4抑制剂(例如酮康唑、克拉霉素)合用可使血浆西洛多辛浓度升高约2.4倍,从而增加不良反应的风险。 [3] 西洛多辛(KAD 3213;KMD 3213)的急性口服LD50在小鼠和大鼠中大于2000 mg/kg [3] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
药效学
西洛多辛是α1-肾上腺素能受体拮抗剂。它对α1A-肾上腺素能受体亚型具有最高的选择性,其亲和力比α1B-肾上腺素能受体高162倍,比α1D-肾上腺素能受体高约50倍。临床试验表明,西洛多辛可改善良性前列腺增生的最大尿流率、排尿症状和储尿症状。口服后,西洛多辛在男性患者中起效迅速,给药后2至6小时内即可缓解下尿路症状。西洛多辛可抑制人醚-a-go-go相关基因(HERG)尾电流;然而,其心血管效应较弱。与所有阻断虹膜散大肌中α1-肾上腺素受体的α1-肾上腺素受体拮抗剂一样,西洛多辛可能导致术中虹膜松弛综合征(IFIS),其特征是服用α1-肾上腺素受体拮抗剂的患者在白内障手术期间出现瞳孔缩小和虹膜膨隆。 西洛多辛(KAD 3213;KMD 3213)是一种高选择性α1A-肾上腺素受体拮抗剂,用于治疗良性前列腺增生症(BPH)[1][3]。 其主要作用机制是阻断前列腺平滑肌和膀胱颈中的α1A-肾上腺素受体,从而导致肌肉松弛,减少膀胱出口梗阻,并改善下尿路症状(LUTS)[1][3]。 它对α1A肾上腺素受体的选择性比α1B肾上腺素受体高1300倍以上。与非选择性α1受体拮抗剂相比,该药物可最大限度地减少心血管副作用(例如低血压)[3] 临床上适用于治疗成人良性前列腺增生(BPH)相关的下尿路症状(LUTS)[1][3] 体外研究表明,该药物可通过ELK1失活抑制膀胱癌细胞增殖并增强顺铂的细胞毒性,提示其在膀胱癌联合治疗中具有潜在的研究价值[4] |
| 分子式 |
C25H32F3N3O4
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|---|---|
| 分子量 |
495.53
|
| 精确质量 |
495.234
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| 元素分析 |
C, 60.60; H, 6.51; F, 11.50; N, 8.48; O, 12.91
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| CAS号 |
160970-54-7
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| 相关CAS号 |
Silodosin-d4; 1426173-86-5
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| PubChem CID |
5312125
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
601.4±55.0 °C at 760 mmHg
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| 熔点 |
107 °C
|
| 闪点 |
317.5±31.5 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.8 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.552
|
| LogP |
2.52
|
| tPSA |
97.05
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
13
|
| 重原子数目 |
35
|
| 分子复杂度/Complexity |
654
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
FC(C([H])([H])OC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])C([H])([H])N([H])[C@]([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C1C([H])=C(C(N([H])[H])=O)C2=C(C=1[H])C([H])([H])C([H])([H])N2C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O[H])(F)F
|
| InChi Key |
PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H32F3N3O4/c1-17(30-8-12-34-21-5-2-3-6-22(21)35-16-25(26,27)28)13-18-14-19-7-10-31(9-4-11-32)23(19)20(15-18)24(29)33/h2-3,5-6,14-15,17,30,32H,4,7-13,16H2,1H3,(H2,29,33)/t17-/m1/s1
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| 化学名 |
1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethylamino]propyl]-2,3-dihydroindole-7-carboxamide
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| 别名 |
KAD 3213; KMD 3213; KMD 3213; KAD 3213; KMD-3213; KMD3213; KAD 3213; KAD3213; Silodosin; trade names: Rapaflo; Silodyx, Rapilif; Silodal; Urief; Urorec
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.05 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中,混匀;然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80,混匀;加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备:将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中,得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.05 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。 例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中,混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备(4°C,1 周):将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中,得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.05 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0180 mL | 10.0902 mL | 20.1804 mL | |
| 5 mM | 0.4036 mL | 2.0180 mL | 4.0361 mL | |
| 10 mM | 0.2018 mL | 1.0090 mL | 2.0180 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Comparison of the long-term efficacy of silodosin and tamsulodin for the tratment of benign prostatic hyperplasia
CTID: UMIN000008538
Phase: Phase IV   Status: Complete: follow-up complete
Date: 2012-08-01
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