| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Sipagladenant specifically targets the adenosine A2A receptor, a G-protein-coupled receptor (GPCR) highly expressed in the basal ganglia of the brain. It acts as a potent inverse agonist (pKI = 9.93 for the human A2A receptor), meaning it binds to the receptor and stabilizes it in an inactive conformation, reducing its constitutive activity. By blocking A2A receptors, Sipagladenant disinhibits dopaminergic signaling, thereby improving motor function and cognitive performance.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，Sipagladenant 对人 A2A 受体具有强效且选择性的结合能力，pKI 值为 9.93。它表现出独特的“不可克服”的拮抗作用，其特征是激动剂（例如 CGS21680）的最大反应降低，而浓度-反应曲线并未平行右移，表明其作为变构或非竞争性拮抗剂发挥作用。它对其他神经递质受体的亲和力较低，从而确保了高度的选择性。
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| 体内研究 (In Vivo) |
西帕格拉地南（口服；0.3 mg/kg；一次）治疗可改善内侧前额叶皮层多巴胺功能下降引起的认知障碍[2]。顺帕地南（口服；0.1 mg/kg；一次）治疗可改善交替行为[2]。顺帕地南（口服；0.1 mg/kg；一次）治疗可改善步态指标[2]。
在体内，Sipagladenant 已在额叶功能障碍的临床前模型中显示出疗效。口服剂量为 0.3 mg/kg 时，它能显著改善内侧前额叶皮层多巴胺功能降低相关的认知障碍。它还能有效逆转帕金森病啮齿动物模型的运动障碍。其穿过血脑屏障的能力对其在中枢神经系统（CNS）的活性至关重要。它具有有利于中枢神经系统渗透的脑血浆比。 |
| 酶活实验 |
体外结合实验采用标准放射性配体结合方案。将表达人A2A受体的CHO细胞膜与[3H]-SCH 58261（一种选择性A2A拮抗剂）在有或无递增浓度Sipagladenant（0.01 nM - 10 uM）的条件下孵育。反应在50 mM Tris-HCl缓冲液（pH 7.4）中于25℃下进行60分钟。结合的放射性物质通过快速过滤分离并计数。Ki值根据竞争曲线，利用Cheng-Prusoff方程计算得出。
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| 细胞实验 |
在体外细胞实验中，将稳定表达人A2A受体的CHO-K1细胞接种于96孔板中。加入不同浓度（0.1 nM - 10 uM）的Sipagladenant，孵育30分钟。然后用激动剂CGS21680（100 nM）激活A2A受体。使用均相时间分辨荧光（HTRF）cAMP检测试剂盒测定细胞内cAMP水平。计算抑制激动剂刺激的cAMP产生的IC50值。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：内侧前额叶多巴胺能神经末梢损伤 CD (SD) IGS 雄性大鼠 [2]
剂量： 0.3 mg/kg 给药途径： 口服； 给药途径： 口服。0.3 mg/kg；主要 实验结果： 对新物体的探索时间 (65.03%) 比对熟悉物体的探索时间 (34.97%) 更长 (p<0.001)。 动物/疾病模型：认知障碍和/或运动障碍 ICR 小鼠 [2] 剂量： 0.1 mg/kg 给药途径： 口服；0.1 mg/kg； 实验结果：与赋形剂组（59.6%）相比，交替行为显著增加（69.5%）（p<0.01）。 动物/疾病模型：认知障碍和/或运动障碍ICR小鼠[2] 剂量：0.1 mg/kg 给药途径：口服；0.1 mg/kg； 实验结果：与载体组相比，左后爪最大接触面积和步态面积显著增加（p<0.05），右前爪最大接触面积和步态面积也趋于增大（p<0.1）。 对于体内动物模型，采用6-羟基多巴胺（6-OHDA）损伤的帕金森病大鼠模型。将6-OHDA单侧注射到大鼠纹状体，以诱导多巴胺耗竭。口服给予Sipagladenant（0.1-3 mg/kg）。通过测量多巴胺激动剂阿扑吗啡诱导的对侧旋转次数来评估运动功能。Sipagladenant能够减少这种旋转行为，表明其具有抗帕金森病的潜力。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Sipagladenant 是一种口服活性小分子候选药物。它具有适用于中枢神经系统适应症的良好药代动力学特性，包括良好的口服生物利用度和穿透血脑屏障的能力。在临床前动物模型中，其血浆暴露量呈剂量比例增加。其半衰期支持每日一次给药。由于它似乎并非主要 CYP450 酶的强抑制剂或诱导剂，因此药物相互作用的可能性较低。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Sipagladenant 的安全性和有效性已在临床试验中进行评估。一项 I 期临床试验已完成，旨在评估该化合物的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。长期毒理学研究表明，该化合物总体耐受性良好。目前尚无公开的关于其遗传毒性或致癌性的具体数据。作为一种 A2A 受体拮抗剂，其不良反应可能包括恶心、头晕或运动障碍（不自主运动），这些不良反应在该类药物中较为常见。
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| 参考文献 |
[1]. https://cdn.who.int/media/docs/default-source/international-nonproprietary-names-(inn)/pl127.pdf?sfvrsn=8544ca1e_3&download=true
[2]. Horita, Takako. THERAPEUTIC AGENT FOR FRONTAL LOBE DYSFUNCTION, WO2016148308A1. |
| 其他信息 |
KW-6356 是由协和麒麟株式会社开发的一种选择性腺苷 A2A 受体拮抗剂。
Sipagladenant 是由协和麒麟株式会社开发的用于治疗帕金森病和其他中枢神经系统疾病的临床阶段候选药物。作为一种非黄嘌呤类化合物，其结构与咖啡因和异曲非林截然不同，因此可能具有更佳的副作用特征。其“不可克服”的拮抗作用被认为能够提供比可克服拮抗剂更持久的受体阻断，这可能转化为更稳定的临床疗效。目前，该药物尚未在任何主要监管机构获得上市批准。 |
| 分子式 |
C20H19N3O4S
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|---|---|
| 分子量 |
397.447563409805
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| 精确质量 |
397.109
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| CAS号 |
858979-50-7
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| PubChem CID |
23144148
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| LogP |
2.5
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| tPSA |
123
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
28
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| 分子复杂度/Complexity |
572
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
S1C(NC(C2C=NC(C)=CC=2)=O)=NC(C2=CC=CO2)=C1C(C1CCOCC1)=O
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| InChi Key |
KMFLQPJJHQNKKF-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H19N3O4S/c1-12-4-5-14(11-21-12)19(25)23-20-22-16(15-3-2-8-27-15)18(28-20)17(24)13-6-9-26-10-7-13/h2-5,8,11,13H,6-7,9-10H2,1H3,(H,22,23,25)
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| 化学名 |
N-[4-(furan-2-yl)-5-(oxane-4-carbonyl)-1,3-thiazol-2-yl]-6-methylpyridine-3-carboxamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~125.80 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.29 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5160 mL | 12.5802 mL | 25.1604 mL | |
| 5 mM | 0.5032 mL | 2.5160 mL | 5.0321 mL | |
| 10 mM | 0.2516 mL | 1.2580 mL | 2.5160 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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