| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
SJG-136 (SG2000) targets DNA minor groove, forming covalent adducts with guanine N2 positions.
- DNA interstrand cross-linking: XL50 = 0.045 μM (pBR322 DNA, 2 h incubation) [1]
- Thermal denaturation (calf thymus DNA, 5:1 DNA/ligand ratio, 18 h): ΔTm = 33.6 °C [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
- DNA交联效率： 在线性化pBR322 DNA中，SJG-136在0.001 μM即可检测到交联，>0.3 μM时达到100%交联。XL50 = 0.045 μM，比美法仑（XL50 = 20 μM）强440倍。[1]
- 热变性（DNA稳定化）： 小牛胸腺DNA（DNA/药物=5:1，37 °C孵育18小时）使Tm升高33.6 °C；72小时达34.4 °C。100:1比例下18小时ΔTm = 9.1 °C。[1] - 犬肿瘤细胞系生长抑制： 在12种犬肿瘤细胞系中测试（1小时暴露+96小时无药培养，或连续96小时暴露）。1小时暴露GI50范围：0.33 nM（C2肥大细胞）至>100 nM（多个细胞系）；连续暴露GI50：<0.03 nM（C2, KMeC）至28.33 nM（MDCK正常肾细胞）。正常犬细胞（CF35MG正常乳腺，MDCK）1小时GI50 >100 nM，连续暴露GI50为6.0–28.33 nM。[1] - 交联与细胞毒性的关系： 在6种犬癌细胞系和1种人黑色素瘤细胞系中，R² = 0.7362（排除CMeC-2后为0.9131）。[1] - DNA交联的持续性： CMeC-1细胞用53 nM SJG-136处理1小时，交联在无药培养48小时内未被移除。[1] - 细胞周期影响： 四种犬黑色素瘤细胞系（CMeC-1, CMeC-2, KMeC, LMeC）以GI50剂量处理1小时，LMeC、KMeC和CMeC-1出现G2/M期阻滞，CMeC-2出现S期阻滞。[1] - γ-H2AX焦点形成（体外）： CMeC-1细胞用10 nM SJG-136处理1小时，γ-H2AX焦点形成缓慢，4小时开始明显，24小时达峰（平均焦点数从~2增至~25），48小时逐渐下降。在CMeC-1和LMeC细胞中，0.1–100 nM浓度处理24小时后焦点数呈剂量依赖性增加。[1] DNA 交联剂 SJG-136（二聚体 5）的 XL50（pBR322 DNA 50% 交联所需的试剂浓度）为 45 nM。 A2780 (IC50, 22.5 pM)、A2780cisR (IC50, 24 pM)、CH1 (IC50, 0.12 nM)、CH1cisR (IC50, 0.6 nM) 和 SKOV-3 (IC50, 9.1 nM) 属于卵巢细胞系，对 SJG-136 具有细胞毒性 [1]。当暴露于 SJG-136 (SG2000) 时，一组犬癌细胞的存活率同样较低；治疗一小时后，GI50 值范围为 0.33 至 >100 nM，连续暴露时，GI50 值范围为 <0.03 至 17.33 nM [2]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
- 犬黑色素瘤异种移植瘤（LMeC模型）抗肿瘤活性： SJG-136静脉注射0.15或0.30 mg/kg（单次或每周一次×3）。单次0.30 mg/kg显著抑制肿瘤生长（p<0.05）；每周×3的0.30 mg/kg方案使肿瘤生长延迟>40天。中位体重减轻：单次0.15 mg/kg为0%，单次0.30 mg/kg为2.45%；每周×3 0.15 mg/kg为1.9%，0.30 mg/kg为15.81%。[1]
- 犬黑色素瘤异种移植瘤（CMeC-1模型）抗肿瘤活性： 0.30 mg/kg（单次或每周×3）效果显著优于0.15 mg/kg（p<0.01）。每周×3方案在两个剂量下均产生>100天的生长延迟。0.30 mg/kg每周×3组中位生存期较对照组延长90天。体重减轻：每周×3 0.15 mg/kg为4.4%，0.30 mg/kg为12.6%。[1] - 体内DNA交联形成（彗星实验）： LMeC肿瘤中，给药后2小时交联（尾矩降低百分比）呈剂量依赖性（0.30 mg/kg高于0.15 mg/kg），24小时仍持续存在。CMeC-1肿瘤结果类似。外周血单个核细胞中交联水平低于肿瘤细胞。[1] - 重复给药的交联累积： 在外周血单个核细胞中，第二次和第三次每周给药后交联水平升高，表明未修复的交联持续存在。[1] - 体内γ-H2AX焦点反应： LMeC和CMeC-1肿瘤中，给药后24小时γ-H2AX焦点数高于2小时，0.30 mg/kg高于0.15 mg/kg。肿瘤中的焦点数高于外周血单个核细胞。[1] - 肿瘤组织中γ-H2AX免疫组化： 福尔马林固定石蜡包埋切片中，SJG-136诱导γ-H2AX阳性细胞呈剂量和时间依赖性增加（24小时高于2小时，0.30 mg/kg高于0.15 mg/kg），CMeC-1中阳性细胞多于LMeC。[1] SJG-136 诱导的 H2AX 磷酸化显示出良好的对应性，但不如焦点测量敏感。 0.30 mg/kg 的 SJG-136 对 CMeC-1 肿瘤的抗肿瘤作用比 0.15 mg/kg 的 SJG-136 更有效，无论是单剂量还是每周一次，静脉注射，持续三周 [2]。 |
| 酶活实验 |
文献未报道经典酶学实验，但描述了以下DNA结合与交联实验：
- 热变性（DNA熔解）实验： 小牛胸腺DNA（100 μM）与SJG-136以不同比例（DNA/药物=5:1, 50:1, 100:1）在10 mM磷酸钠缓冲液（pH 7.00 ± 0.01，含1 mM EDTA）中37.0 ± 0.1 °C孵育0–18小时。以1 °C/min从45 °C加热至98 °C，记录260 nm吸光度。从归一化熔解曲线中点确定Tm。ΔTm = Tm(DNA+药物) – Tm(单独DNA)。游离DNA的Tm = 67.83 ± 0.06 °C。[1]
- DNA交联实验（凝胶电泳）： 线性化pBR322 DNA（5′-端³²P标记）与SJG-136（0.001–10 μM）在25 mM三乙醇胺/1 mM EDTA（pH 7.2）中37 °C孵育2小时。加入0.6 M NaOAc/20 mM EDTA/100 μg/mL tRNA终止反应，乙醇沉淀DNA。样品在30% DMSO/1 mM EDTA中90 °C变性2分钟，冰浴冷却，上样于0.8%中性琼脂糖凝胶，40 V电泳16小时。凝胶干燥后放射自显影。XL50为使50% DNA成为双链（交联）的药物浓度。[1] |
| 细胞实验 |
- 细胞生长抑制（SRB法，贴壁细胞）： 细胞接种于96孔板，过夜贴壁。加入SJG-136（0.03 nM–1000 nM），处理1小时（之后无药培养96小时）或连续暴露96小时。用10%三氯乙酸固定细胞，0.4%磺酰罗丹明B（溶于1%乙酸）染色，540 nm读数。计算GI50。[1]
- 细胞生长抑制（MTT法，悬浮细胞）： 用于C2细胞系。药物处理后加入MTT，测定甲臜吸光度。[1] - 彗星实验（DNA交联检测）： 细胞（2.5×10⁴/mL）经15 Gy照射引入随机链断裂，包埋于1%琼脂糖中，裂解液（100 mM EDTA, 2.5 M NaCl, 10 mM Tris-HCl pH 10.5, 1% Triton X-100）处理1小时，洗涤后置于碱缓冲液（50 mM NaOH, 1 mM EDTA, pH 12.5）45分钟，电泳（18 V, 0.6 V/cm, 250 mA）25分钟。中和后碘化丙啶（2.5 μg/mL）染色，荧光显微镜分析。计算尾矩，尾矩降低百分比 = [1 – ((TMDi – TMCu)/(TMCi – TMCu))] × 100。[1] - 流式细胞术细胞周期分析： 细胞（2×10⁶/mL）以GI50剂量SJG-136处理1小时，无药培养至多72小时。收集细胞，70%乙醇固定，碘化丙啶（0.05 mg/mL）和RNase A（0.5 mg/mL）染色，流式细胞仪分析，计算G1/G0、S和G2/M期细胞百分比。[1] - γ-H2AX免疫荧光（体外）： 细胞培养于腔室玻片，SJG-136（0.1–100 nM）处理1小时，不同时间点（至48小时）用冰甲醇/丙酮（1:1）固定。细胞透化（0.5% Triton X-100），封闭（0.1% Triton X-100, 0.2%脱脂奶粉），与抗磷酸化组蛋白H2AX（Ser139）一抗（1:1000）4 °C孵育过夜，再与Alexa Fluor 488二抗（1:1000）室温孵育4小时。碘化丙啶复染核。每个时间点计数50个细胞的焦点数。[1] |
| 动物实验 |
- 异种移植瘤模型（LMeC和CMeC-1犬黑色素瘤）： 雌性CD1 Nu/Nu免疫缺陷小鼠皮下接种5×10⁶个肿瘤细胞（无血清RPMI）。肿瘤形成后，将小鼠分为若干组（n=10/组，6只用于药效，4只用于药效动力学）。SJG-136溶于含1% DMSO的0.9% NaCl中，通过尾静脉注射给药，剂量0.15或0.30 mg/kg（体积0.1 mL/10 g体重）。给药方案：单次或每周一次×3周。对照组注射溶媒。每3–4天测量肿瘤体积（椭球公式）和体重。[1]
- 药效动力学样本采集： 解剖肿瘤，切碎制成单细胞悬液，冻存于冻存液（FCS + 10% DMSO）中，–80 °C保存。血液通过Ficoll密度梯度离心（450×g, 20分钟）分离外周血单个核细胞，同样方法冻存。[1] - 肿瘤组织γ-H2AX免疫组化： 肿瘤组织用10%福尔马林固定24小时，石蜡包埋，切片，脱蜡，水化，3% H₂O₂封闭内源性过氧化物酶。抗原修复用10 mM柠檬酸盐缓冲液（pH 6）微波800 W处理30分钟。切片用3%正常山羊血清封闭，与抗磷酸化组蛋白H2AX（Ser139）一抗（1:200）室温孵育1小时，然后与抗生物素-生物素-过氧化物酶复合物孵育30分钟，二氨基联苯胺显色。苏木精复染。每高倍镜视野（×20）计数阳性细胞数。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
- 小鼠体重减轻作为毒性指标： LMeC模型中，单次0.15和0.30 mg/kg使中位体重分别减轻0%和2.45%；每周×3方案使体重减轻1.9%（0.15 mg/kg）和15.81%（0.30 mg/kg）。CMeC-1模型中，每周×3使体重减轻4.4%（0.15 mg/kg）和12.6%（0.30 mg/kg）。高剂量组末次给药后14天内体重恢复。[1]
- 肿瘤细胞相对于正常细胞的选择性： 体内实验中，外周血单个核细胞中的DNA交联水平低于肿瘤细胞，显示一定选择性。[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
SJG-136 已用于多种疾病的治疗试验，包括复发性输卵管癌、继发性急性髓系白血病、新发骨髓增生异常综合征、复发性卵巢上皮癌和继发性骨髓增生异常综合征等。
DNA 小沟结合剂 SG2000 是一种序列选择性吡咯并苯二氮卓 (PBD) 二聚体，具有潜在的抗肿瘤活性。静脉注射后，DNA 小沟结合剂 SG2000 优先与嘌呤-GATC-嘧啶序列共价结合，SG2000 的亚胺/甲醇胺部分与 DNA 两条链上鸟嘌呤的 N2 位点结合。这会诱导链间交联，抑制 DNA 复制和基因转录，从而抑制细胞生长。 SG2000 加合物偏好与嘌呤-GATC-嘧啶序列结合，因此似乎不易受到 p53 介导的 DNA 切除修复的影响。 - 作用机制： SJG-136是一种PBD二聚体，与DNA两条链上鸟嘌呤的N2位共价结合，形成跨越4个碱基对的链间交联。根据序列不同，也可形成链内交联和单加合物。C2/C2′-位exo-亚甲基使C环扁平化，更好地贴合小沟，产生的非扭曲加合物可能逃逸DNA修复识别。[1] - 体外活性比较： 缺乏亚胺基团的四内酰胺类似物（21）不能共价结合DNA，仅有非共价相互作用（ΔTm = 0.78 °C），在CH1细胞中IC50 = 0.57 μM，证明亚胺基团是强效细胞毒性所必需的。[1] - 临床状态： SJG-136已进入人体I期和II期临床试验。人体剂量限制性毒性包括水肿、呼吸困难、疲劳和迟发性肝毒性；未见明显骨髓毒性。[1] |
| 分子式 |
C31H32N4O6
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|---|---|
| 分子量 |
556.6090
|
| 精确质量 |
556.232
|
| 元素分析 |
C, 63.26; H, 5.48; N, 9.52; O, 21.74
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| CAS号 |
232931-57-6
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| PubChem CID |
393111
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| 外观&性状 |
Off-white to yellow solid powder
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| 密度 |
1.36g/cm3
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| 沸点 |
805.5ºC at 760 mmHg
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| 闪点 |
441ºC
|
| 蒸汽压 |
5.52E-26mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.66
|
| LogP |
3.271
|
| tPSA |
102.26
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
41
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| 分子复杂度/Complexity |
1020
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| 定义原子立体中心数目 |
2
|
| SMILES |
COC1=C(C=C2C(=C1)C(=O)N3CC(=C)C[C@H]3C=N2)OCCCOC4=C(C=C5C(=C4)N=C[C@@H]6CC(=C)CN6C5=O)OC
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| InChi Key |
RWZVMMQNDHPRQD-SFTDATJTSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C31H32N4O6/c1-18-8-20-14-32-24-12-28(26(38-3)10-22(24)30(36)34(20)16-18)40-6-5-7-41-29-13-25-23(11-27(29)39-4)31(37)35-17-19(2)9-21(35)15-33-25/h10-15,20-21H,1-2,5-9,16-17H2,3-4H3/t20-,21-/m0/s1
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| 化学名 |
(6aS)-3-[3-[[(6aS)-2-methoxy-8-methylidene-11-oxo-7,9-dihydro-6aH-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-3-yl]oxy]propoxy]-2-methoxy-8-methylidene-7,9-dihydro-6aH-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-one
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| 别名 |
SJG-136; NSC-694501; SJG136; NSC694501; SJG 136; NSC 694501;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~33.33 mg/mL (~59.88 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.49 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.08 mg/mL (3.74 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.74 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7966 mL | 8.9830 mL | 17.9659 mL | |
| 5 mM | 0.3593 mL | 1.7966 mL | 3.5932 mL | |
| 10 mM | 0.1797 mL | 0.8983 mL | 1.7966 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Bamirastine
戊双氟酚
PROTAC-PEG3-Amino
MT-3014
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