| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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描述：索贝替罗（GC-1；QRX-431）是一种新型、强效且选择性的甲状腺激素受体β（TRβ）激动剂，可降低胆固醇。它选择性地与TRβ-1结合，EC50为0.16 μM，从而发挥作用。在小鼠和大鼠来源的成骨细胞样细胞中，索贝替罗抑制细胞增殖，但促进细胞分化和TRβ mRNA的表达。索贝替罗通过激活肝脏TRβ而非激活心脏TRα来降低胆固醇的理论，是基于受体的选择性，即索贝替罗能够优先结合并激活TRβ而非TRα。基于多个动物模型证实其具有组织选择性的甲状腺激素样作用，索贝替罗被开发为一种新型的降胆固醇药物。
| 靶点 |
TRβ-1 (EC50 = 0.16 μM); TRα-1 (EC50 = 0.58 μM)
Thyroid hormone receptor beta (TRβ) - selective agonist [1] - Thyroid hormone receptor alpha (TRα) - weak agonist [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在利用表达人源TRα-1或TRβ-1配体结合域（LBD）的工程化大肠杆菌菌株进行的细菌生物传感器检测中，GC-1表现出激动活性。当在缺乏胸腺嘧啶（-Thy）的培养基中培养时，GC-1可诱导TRα-1和TRβ-1生物传感器菌株产生剂量依赖性的生长反应，表明配体与TR LBD结合激活了胸苷酸合成酶报告酶。[1]
- GC-1对TRα-1生物传感器的半数有效浓度（EC50）为0.58 μM。对TRβ-1生物传感器的EC50为0.16 μM。这对应于约3.63的选择性比（TRα/TRβ），证实了其对TRβ的优先活性。 [1] - 与天然配体T3（TRα-1的EC50为0.52 μM；TRβ-1的EC50为0.58 μM）相比，GC-1在TRβ-1上的效力约为T3的3倍，在TRα-1上的效力与之相似。[1] - 在本细菌生物传感器系统中观察到的GC-1的激动活性和TRβ选择性与文献报道的哺乳动物细胞报告基因检测和体外结合研究的结果定性一致。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
索贝替罗（GC-1）是一种选择性甲状腺激素受体β（TRβ）激动剂，可促进肝脏摄取。在甲状腺功能正常的小鼠中，索贝替罗（48 nmol/kg）可降低极低密度脂蛋白（VLDL）甘油三酯和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平。在高胆固醇血症小鼠中，索贝替罗可降低甘油三酯和HDL胆固醇水平。在高胆固醇血症小鼠中，索贝替罗可刺激胆汁酸合成并增加肝脏中HDL受体的数量[2]。使用 10 倍剂量的索贝替罗姆 (GC-1) 治疗仅导致脂肪量增加 21% (1.7 g)，而使用 20 倍剂量的索贝替罗姆 (GC-1) 治疗则导致脂肪量减少 20% (1.3 g)[3]。
在甲状腺功能正常的雄性 C57BL/6 小鼠中，连续 8 天每日腹腔注射 GC-1，可导致血清胆固醇（最高剂量 97 nmol/kg/天时降低高达 25%）和血清甘油三酯（最高剂量时降低高达 75%）呈剂量依赖性降低。GC-1 的降胆固醇作用强于等摩尔剂量的 T3。[2] - 脂蛋白谱分析显示，GC-1 主要降低高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 水平，并降低极低密度脂蛋白 (VLDL) 和低密度脂蛋白 (LDL) 甘油三酯水平，但对 VLDL-C 无影响。 [2] - 在喂食高胆固醇饮食或含胆固醇和胆酸饮食的小鼠中，用GC-1（97 nmol/kg/天，持续8天）治疗可显著减轻饮食诱导的高胆固醇血症，使血清胆固醇水平降低至与喂食标准饲料的对照组相当的水平。[2] - 通过免疫印迹法检测，GC-1治疗显著增加了肝脏膜上肝脏高密度脂蛋白受体SR-BI的蛋白表达。这种作用强于T3。SR-BI mRNA水平未受影响或降低，表明存在转录后调控。[2] - GC-1通过增加胆汁酸合成来刺激胆固醇逆向转运（RCT）。它增加了血清中7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮（C4，CYP7A1活性的标志物）的水平，并增加了粪便中胆汁酸的排泄。肝脏CYP7A1 mRNA水平普遍升高。[2] - GC-1治疗对LDL受体的表达或活性没有显著影响，也没有改变肝脏胆固醇水平或SREBP-2及其靶基因（例如HMG-CoA还原酶）的表达。[2] - 在喂食高胆固醇饮食的小鼠中，GC-1治疗降低了肝脏甘油三酯含量。[2] - GC-1降低了肝脏SHP（小异二聚体伴侣）的mRNA水平，这可能通过解除反馈抑制而促进CYP7A1的上调。[2] |
| 酶活实验 |
CYP7A1活性（替代标志物 - C4）：胆汁酸合成的限速酶——胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）的活性，通过测定血清中7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮（C4）的水平间接评估。将各组的血清样本混合。采用固相萃取后，以7β-羟基-4-胆甾烯-3-酮为内标，通过高效液相色谱法（HPLC）分析C4。[2]
- 粪便胆汁酸和中性甾醇分析：在治疗前和治疗期间收集小鼠24小时的粪便。将各组的混合干燥粪便（1克）通过定量气相色谱法分析其中性甾醇（粪甾醇、粪甾酮和胆固醇）和胆汁酸。[2] |
| 细胞实验 |
用于检测TR激动剂的细菌生物传感器检测：该检测方法利用大肠杆菌D1210ΔthyA菌株，该菌株缺乏胸苷酸合成酶（TS），生长需要胸腺嘧啶。该菌株经编码嵌合生物传感器蛋白的质粒转化。对于TRα-1，质粒pMIT::TRα-1表达一种融合蛋白，该蛋白由麦芽糖结合蛋白（MBP）、插入人TRα-1 LBD（氨基酸E149至D407）的微型内含肽剪接结构域以及T4 TS报告酶组成。对于TRβ-1，质粒pMIT::TRβ-1表达一种类似的融合蛋白，该蛋白包含人TRβ-1 LBD（氨基酸E203至D461）。[1]
- 将新鲜转化子菌落接种到含有氨苄青霉素和胸腺嘧啶的LB培养基中。将细胞培养至 OD600 值达到 1.3-1.7，然后以 1:200 的比例稀释到 -Thy 培养基（一种不含胸腺嘧啶的最小培养基）中。将稀释后的细胞分装到 96 孔板中（每孔 198 μL）。将测试化合物（包括 GC-1）溶解于 DMSO 中，并加入到孔中（每孔 2 μL），以达到所需的最终浓度，DMSO 的浓度保持在 1% (v/v)。将培养板置于 34°C、80% 湿度、150 rpm 振荡培养的条件下培养。使用分光光度计测量 OD600 值，监测细胞生长情况。在 -Thy 培养基中细胞生长增加表明配体与 TR LBD 结合，从而变构激活 TS 报告酶。 [1] - 为了验证生长表型的特异性，细胞也在TTM培养基（添加了胸腺嘧啶和甲氧苄啶的-Thy培养基）中培养。在该培养基中，配体结合导致生长减缓，从而镜像验证了TS特异性效应。[1] - 为了测定EC50值，通过系列稀释测试不同浓度的GC-1，生成剂量反应曲线。生长速率经归一化处理后，使用非线性回归拟合标准S型剂量反应方程。TRβ相对于TRα的选择性计算为EC50(TRα)与EC50(TRβ)的比值。每个剂量反应系列在每个培养板上重复三次，并使用三个独立培养板的结果计算最终的EC50值。[1] |
| 动物实验 |
动物：**本研究使用3月龄雄性C57BL/6小鼠。小鼠饲养于标准化条件下，可自由饮水和进食普通饲料。[2]
- **药物制备和给药：**将GC-1溶于20% DMSO或丙二醇溶液中，每日上午9:00腹腔注射（ip），连续8天。对照组小鼠仅注射溶剂。[2] - **剂量反应研究：**将小鼠分为9组，每组6只，分别注射溶剂或5.4、24、48和97 nmol/kg/天的T3或GC-1。[2] - **饮食诱导高胆固醇血症研究：**一组7只小鼠未接受任何额外补充剂。另外三组7只小鼠饲喂含10%玉米油和2%胆固醇的饮食（高胆固醇饮食）。三组各七只小鼠分别饲喂含10%玉米油、2%胆固醇和0.5%胆酸的饲料（胆酸饲料）。每组饲料分别给予赋形剂、GC-1（97 nmol/kg/天）和T3（97 nmol/kg/天）处理。[2] - **胆汁酸排泄研究：** 三组各五只饲喂标准饲料的小鼠分别接受赋形剂、48 nmol/kg/天的GC-1或T3处理，持续5天。分别在处理前24小时和实验最后24小时收集各组小鼠的粪便。[2] - **组织采集：** 处死前5小时停止喂食。在轻度异氟烷麻醉下，通过心脏穿刺采集血液。采用颈椎脱臼法处死动物。立即将肝脏置于液氮中冷冻。 [2] 动物：使用3月龄雄性C57BL/6小鼠。小鼠饲养于标准化条件下，可自由饮水和进食普通饲料。[2] -药物制备和给药：将GC-1溶解于20% DMSO或丙二醇中，每日上午9:00腹腔注射（ip），连续8天。对照组小鼠仅注射溶剂。[2] -剂量反应研究：将小鼠分为9组，每组6只，分别注射溶剂或5.4、24、48和97 nmol/kg/天的T3或GC-1。[2] -饮食诱导高胆固醇血症研究：一组7只小鼠未接受任何额外补充剂。其余3组7只小鼠饲喂含10%玉米油和2%胆固醇的饮食（高胆固醇饮食）。三组各七只小鼠分别饲喂含10%玉米油、2%胆固醇和0.5%胆酸的饲料（胆酸饲料）。每组饲料分别给予赋形剂、GC-1（97 nmol/kg/天）和T3（97 nmol/kg/天）处理。[2] - 胆汁酸排泄研究：三组各五只饲喂标准饲料的小鼠分别接受赋形剂、48 nmol/kg/天的GC-1或T3处理，持续5天。分别在处理前24小时和实验最后24小时收集各组小鼠的粪便。[2] - 组织采集：处死前5小时停止喂食。在轻度异氟烷麻醉下，通过心脏穿刺采集血液。采用颈椎脱臼法处死动物。立即将肝脏置于液氮中冷冻。[2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
该研究指出，GC-1 的设计旨在避免与非选择性 TR 激活相关的心脏副作用（例如心动过速），并且之前的研究表明，它可以在不明显损害心脏、骨骼或肌肉的情况下降低血脂。[2]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
索贝替罗是一种二芳基甲烷化合物。它是甲状腺激素受体β1亚型的肝脏选择性类似物，具有降脂和抗动脉粥样硬化活性。在动物模型中，索贝替罗可降低血脂和胆固醇水平，并刺激胆固醇逆向转运，促进胆固醇从动脉粥样硬化巨噬细胞逆向转运回肝脏进行排泄。在人体试验中，索贝替罗可降低血浆低密度脂蛋白胆固醇和血浆甘油三酯水平；其肝脏选择性作用有助于避免其他甲状腺激素类似物常见的许多副作用。
GC-1（3,5-二甲基-4-(4'-羟基-3'-异丙基苄基)-苯氧乙酸）是一种合成的拟甲状腺素化合物，被开发为一种潜在的治疗性亚型选择性TRβ激动剂。 [1] - 由于其对肝脏中占主导地位的TRβ亚型而非心脏中占主导地位的TRα亚型具有选择性，因此该药物旨在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，而不会产生与非选择性甲状腺激素受体激活相关的心血管副作用（例如心动过速）。[1] - 该研究验证了一种简单、经济的细菌生物传感器系统可用于检测GC-1的激动活性和亚型选择性。所得结果（TRα-1的EC50 = 0.58 μM；TRβ-1的EC50 = 0.16 μM；TRβ的选择性约为3.6倍）与更复杂、更昂贵的基于哺乳动物细胞的检测方法在定性上一致，证明了该方法可用于潜在TR亚型选择性治疗药物的初步筛选。[1] |
| 分子式 |
C20H24O4
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|---|---|
| 分子量 |
328.40216
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| 精确质量 |
328.167
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| 元素分析 |
C, 73.15; H, 7.37; O, 19.49
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| CAS号 |
211110-63-3
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| 相关CAS号 |
211110-63-3
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| PubChem CID |
9862248
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| 外观&性状 |
White to yellow solid powder
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| 密度 |
1.152g/cm3
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| 沸点 |
510.156ºC at 760 mmHg
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| 闪点 |
178.945ºC
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| 蒸汽压 |
0mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.575
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| LogP |
4.186
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| tPSA |
66.76
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
24
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| 分子复杂度/Complexity |
396
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C(O)COC1=CC(C)=C(CC2=CC=C(O)C(C(C)C)=C2)C(C)=C1
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| InChi Key |
QNAZTOHXCZPOSA-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H24O4/c1-12(2)17-9-15(5-6-19(17)21)10-18-13(3)7-16(8-14(18)4)24-11-20(22)23/h5-9,12,21H,10-11H2,1-4H3,(H,22,23)
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| 化学名 |
2-[4-[(4-hydroxy-3-propan-2-ylphenyl)methyl]-3,5-dimethylphenoxy]acetic acid
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| 别名 |
Sobetirome; GC-1; GC 1; GC1; QRX-431; QRX431; QRX 431
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~100 mg/mL (~304.5 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.61 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.61 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.61 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.0451 mL | 15.2253 mL | 30.4507 mL | |
| 5 mM | 0.6090 mL | 3.0451 mL | 6.0901 mL | |
| 10 mM | 0.3045 mL | 1.5225 mL | 3.0451 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01787578 | Withdrawn | Drug: Sobetirome | X-Linked Adrenoleukodystrophy Adrenomyeloneuropathy |
Thomas S. Scanlan | April 2013 | Phase 1 |
| NCT03196765 | Withdrawn | Drug: Sobetirome (NV1205) |
X-Linked Adrenoleukodystrophy | NeuroVia, Inc. | August 2018 | Phase 1 Phase 2 |
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THR-β agonist 10
THR-β agonist 11
Liothyronine-d4
THR-β modulator-3
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