Solithromycin

别名: CEM 101; OP1068; OP1068; OP 1068; Solithromycin;CEM101; CEM101 索利霉素; Solithromycin
目录号: V8042 纯度: ≥98%
Solithromycin (CEM-101; OP1068;CEM101; OP-1068) 是一种新型强效酮内酯抗生素,具有更高的抗菌效果。
Solithromycin CAS号: 760981-83-7
产品类别: Bacterial
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
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产品描述

描述:索利霉素(CEM-101;OP1068;CEM101;OP-1068)是一种新型强效酮内酯类抗生素,具有增强的抗菌活性。它对革兰氏阳性呼吸道病原体具有广谱抗菌活性,包括对大环内酯类耐药菌株。索利霉素目前正在进行临床试验,用于治疗社区获得性肺炎(CAP)和其他感染。


生物活性&实验参考方法
靶点
Macrolide
Solithromycin is a novel fluoroketolide antibiotic that binds to the large 50S subunit of the bacterial ribosome. It inhibits protein biosynthesis by interacting with 23S rRNA nucleotides in domains II and V of the 50S ribosomal subunit. Its binding sites are similar to those of telithromycin, but the fluorine at the C-2 position allows for additional ribosomal interactions, enhancing its activity against macrolide-resistant strains [1].
体外研究 (In Vitro)
索利霉素对TNFα和CXCL8释放的半衰期分别为41.6 μM和78.2 μM。索利霉素可显著降低MMP9活性,其IC50值为14.9 μM[2]。在单核细胞U937和PBMC细胞中,左氧氟沙星(0-333 μM;72小时)可抑制脂多糖诱导的TNFα释放和佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)诱导的基质金属蛋白酶9(MMP9)活性。它对细胞活力没有影响[2]。
索利霉素 已针对肺炎链球菌 ATCC 49619、金黄色葡萄球菌 RN1786 (MSSA)、金黄色葡萄球菌 A1024 (MRSA) 和流感嗜血杆菌 CDC G-79 进行了测试[1]。
抑制细胞活力、蛋白质合成和生长速率的平均 50% 抑制浓度 (IC50) 为:
- 肺炎链球菌:所有三个参数均为 7.5 ng/mL [1]。
- 金黄色葡萄球菌 (MSSA):40 ng/mL(蛋白质合成),40 ng/mL(生长速率),80 ng/mL(菌落形成单位)[1]。
- 金黄色葡萄球菌 (MRSA):48 ng/mL(蛋白质合成),52 ng/mL(生长速率)[1]。速率),85 ng/mL (CFU) [1].
- 流感嗜血杆菌:125 ng/mL(所有三个参数的平均值)[1].
索利霉素抑制了所有三种生物体中50S核糖体亚基的形成。 50S亚基组装抑制的IC50值,肺炎链球菌为15 ng/mL,甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)为65 ng/mL,甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)为93 ng/mL,流感嗜血杆菌为230 ng/mL [1]。脉冲追踪标记实验表明,在IC50浓度下,索利霉素可使肺炎链球菌50S亚基的形成速率降低约50%,使两种金黄色葡萄球菌菌株的50S亚基形成速率降低超过50%,使流感嗜血杆菌的50S亚基形成速率降低约80% [1]。安捷伦生物分析仪分析显示,索利霉素可刺激所有受试生物体中23S rRNA的周转和降解,其中MRSA菌株的降解最为显著。在流感嗜血杆菌中也观察到了rRNA降解增强的现象,该菌天然含有片段化的23S rRNA [1]。
该化合物对流感嗜血杆菌50S亚基合成的抑制作用显著优于西曲霉素(IC50 1.25 µg/mL)或泰利霉素 [1]。
该化合物对亚基组装抑制的IC50值与先前测定的泰利霉素和西曲霉素对蛋白质合成抑制的IC50值相当 [1]。
体内研究 (In Vivo)
C57BL/6J小鼠暴露于香烟烟雾8天后,口服左氧氟沙星(100 mg/kg)可抑制炎症细胞的聚集和pro-MMP9的产生[2]。
细胞实验
采用四倍稀释法检测生长速率、菌落形成单位 (CFU)、蛋白质合成速率和核糖体亚基形成。将细胞在适宜的培养基(金黄色葡萄球菌使用 TSB 培养基;流感嗜血杆菌和肺炎链球菌使用添加补充剂的 TSB 培养基)中培养两倍体,并加入五种不同浓度的索利霉素。使用 Klett-Summerson 比色计监测细胞生长。通过系列稀释后的菌落计数法测定细胞活力 [1]。
对于蛋白质合成速率的测定,在尿苷追踪期之前向培养物中加入 [35S]甲硫氨酸 (1 µCi/mL)。每隔 5 分钟收集一次样品,持续 15 分钟,用 10% 三氯乙酸沉淀,收集在玻璃纤维滤膜上,并用液体闪烁计数法进行测量 [1]。
为了研究核糖体亚基的形成,将细胞与 [3H]尿苷(1 µCi/mL,1 µg/mL)孵育两个倍增周期,以标记 RNA。加入尿苷(50 µg/mL)终止同位素掺入,随后进行 30 分钟的追踪。裂解细胞(肺炎链球菌和流感嗜血杆菌采用溶菌酶冻融法;金黄色葡萄球菌采用溶葡萄球菌酶),并通过 5-20% 蔗糖梯度离心以分离核糖体亚基。收集各组分,并通过液体闪烁计数法测量放射性[1]。
为了进行亚基合成速率的脉冲追踪标记,将细胞在含有或不含索利霉素的培养基中培养,浓度为各菌种的IC50值。细胞倍增一次后,用[3H]尿苷对RNA进行脉冲标记,标记时间为90秒(金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌)或3分钟(肺炎链球菌),然后用尿苷进行追踪标记。在特定时间间隔取样,并按照上述方法处理细胞进行蔗糖梯度离心[1]。
为了进行总RNA分析,将细胞在含有或不含索利霉素的培养基中培养。分离总RNA(金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌采用苯酚/氯仿提取法;流感嗜血杆菌采用Norgen试剂盒)。使用配备RNA 6000芯片的Agilent Bioanalyzer 2100检测RNA质量;每个孔上样0.5-1 µg总RNA[1]。
动物实验
动物模型:C57BL/6J小鼠(雄性,4周龄)[2]
剂量:100 mg/kg
给药途径:口服;每日一次;连续8天
结果:抑制了香烟烟雾引起的pro-MMP9生成和中性粒细胞增多。
参考文献

[1]. Solithromycin inhibition of protein synthesis and ribosome biogenesis in Staphylococcus aureus,Streptococcus pneumoniae, and Haemophilus influenzae. Antimicrob Agents Chemother. 2013 Apr;57(4):1632-1637.

[2]. A novel macrolide solithromycin exerts superior anti-inflammatory effect via NF-κB inhibition. J Pharmacol Exp Ther. 2013 Apr;345(1):76-84.

其他信息
索利霉素是一种氨基糖苷类抗生素。索利霉素是一种酮内酯类抗生素,目前正在进行临床开发,用于治疗社区获得性肺炎 (CAP) 和其他感染。
药物适应症
已研究用于治疗社区获得性肺炎 (CAP)、淋球菌感染、炭疽、兔热病和细菌性肺炎。
索利霉素 是一种新型氟酮类抗生素,是半合成的大环内酯类抗生素衍生物。它不含大环内酯类抗生素的克拉地糖,含有桥接的11,12-芳基侧链和C-2位的氟原子,这些结构使其与核糖体结合更紧密,并提高了对大环内酯类耐药菌的活性[1]。
该化合物已在无细胞体系中进行了翻译抑制作用的研究,晶体结构显示其与50S核糖体亚基II和V结构域中的23S RNA核苷酸存在结合相互作用[1]。
与其他大环内酯类和酮内酯类抗生素一样,索利霉素除了抑制蛋白质合成外,还能抑制50S核糖体亚基的形成。这种双重作用机制有助于其抗菌效果[1]。
该化合物对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌具有强效活性,因此在治疗呼吸道感染方面尤其具有前景[1]。
其活性与泰利霉素和西曲霉素相比毫不逊色,并且对所测试的微生物的活性显著优于阿奇霉素和克拉霉素[1]。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C43H65FN6O10
分子量
845.01
精确质量
844.474
元素分析
C, 61.12; H, 7.75; F, 2.25; N, 9.95; O, 18.93
CAS号
760981-83-7
PubChem CID
25242512
外观&性状
Solid powder
密度
1.3±0.1 g/cm3
沸点
969.2±75.0 °C at 760 mmHg
闪点
539.9±37.1 °C
蒸汽压
0.0±0.3 mmHg at 25°C
折射率
1.591
LogP
3.44
tPSA
197.87
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
15
可旋转键数目(RBC)
11
重原子数目
60
分子复杂度/Complexity
1530
定义原子立体中心数目
13
SMILES
CC[C@@H]1[C@@]2([C@@H]([C@H](C(=O)[C@@H](C[C@@]([C@@H]([C@H](C(=O)[C@](C(=O)O1)(C)F)C)O[C@H]3[C@@H]([C@H](C[C@H](O3)C)N(C)C)O)(C)OC)C)C)N(C(=O)O2)CCCCN4C=C(N=N4)C5=CC(=CC=C5)N)C
InChi Key
IXXFZUPTQVDPPK-QIFQIIIXSA-N
InChi Code
InChI=1S/C43H65FN6O10/c1-12-32-43(8)35(50(40(55)60-43)19-14-13-18-49-23-30(46-47-49)28-16-15-17-29(45)21-28)26(4)33(51)24(2)22-41(6,56-11)37(27(5)36(53)42(7,44)39(54)58-32)59-38-34(52)31(48(9)10)20-25(3)57-38/h15-17,21,23-27,31-32,34-35,37-38,52H,12-14,18-20,22,45H2,1-11H3/t24-,25-,26-,27+,31+,32-,34-,35-,37-,38+,41-,42-,43-/m1/s1
化学名
3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15S,15aR)-1-(4-(4-(3-aminophenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)butyl)-10-(((2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-4-ethyl-7-fluoro-11-methoxy-3a,7,9,11,13,15-hexamethyloctahydro-1H-[1]oxacyclotetradecino[4,3-d]oxazole-2,6,8,14(7H,9H)-tetraone
别名
CEM 101; OP1068; OP1068; OP 1068; Solithromycin;CEM101; CEM101
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : 32~100 mg/mL ( 37.87~118.34 mM ) Ethanol : ~25 mg/mL
H2O : ~1 mg/mL (~1.18 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.96 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中,混匀;然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80,混匀;加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备:将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中,得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.96 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: 10% DMSO+40% PEG300+5% Tween-80+45% Saline: ≥ 2.5 mg/mL (2.96 mM)


请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.1834 mL 5.9171 mL 11.8342 mL
5 mM 0.2367 mL 1.1834 mL 2.3668 mL
10 mM 0.1183 mL 0.5917 mL 1.1834 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT01591447 COMPLETED Drug: solithromycin
Drug: Solithromycin (CEM-101)
Uncomplicated Urogenital Gonorrhea Melinta Therapeutics, Inc. 2012-05 Phase 2
NCT02348424 COMPLETED Drug: Solithromycin Gonorrhoea National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) 2015-05-05 Phase 1
NCT02628769 TERMINATEDWITH RESULTS Drug: Solithromycin
Drug: Placebo
Pulmonary Disease, Chronic Obstructive Imperial College London 2015-07 Phase 2
NCT02268279 COMPLETED Drug: solithromycin Bacterial Infection Melinta Therapeutics, Inc. 2015-01 Phase 1
NCT02510599 COMPLETED Drug: solithromycin Nonalcoholic Steatohepatitis Melinta Therapeutics, Inc. 2015-12 Phase 2
生物数据图片
  • Inhibition of protein synthesis rate, growth rate, and CFU by solithromycin for S. pneumoniae (a), methicillin-susceptible S. aureus (MSSA) (b), methicillin-resistant S. aureus (MRSA) (c), and H. influenzae (d). Percentages of the control growth rate, cell number, and protein synthesis rate are shown. Arrowheads indicate IC50s. Standard errors are indicated (n = 2).[1].Solithromycin inhibition of protein synthesis and ribosome biogenesis in Staphylococcus aureus,Streptococcus pneumoniae, and Haemophilus influenzae. Antimicrob Agents Chemother. 2013 Apr;57(4):1632-1637.
  • Solithromycin inhibition of ribosomal subunit formation in S. pneumoniae (a), MSSA (b), MRSA (c), and H. influenzae (d). Percentages of the total gradient radioactivity in the 30S and 50S subunits are shown. The horizontal line indicates the 50% value. Arrowheads indicate IC50s. Standard errors are indicated (n = 2).[1].Solithromycin inhibition of protein synthesis and ribosome biogenesis in Staphylococcus aureus,Streptococcus pneumoniae, and Haemophilus influenzae. Antimicrob Agents Chemother. 2013 Apr;57(4):1632-1637.
  • Ribosomal subunit synthesis rates for S. pneumoniae (a), MSSA (b), MRSA (c), and H. influenzae (d). 30S and 50S subunit synthesis rates in the presence or absence of solithromycin at the IC50 are shown. The mean 30S subunit assembly rate with and without antibiotic treatment is shown. The percentage of the total gradient radioactivity in the subunit at each time point is indicated. Standard errors are indicated (n = 2).[1].Solithromycin inhibition of protein synthesis and ribosome biogenesis in Staphylococcus aureus,Streptococcus pneumoniae, and Haemophilus influenzae. Antimicrob Agents Chemother. 2013 Apr;57(4):1632-1637.
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