| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Protein kinase C α (PKCα) (IC50 = 3.4 nM, human) [1][2]
- Protein kinase C β1 (PKCβ1) (IC50 = 4.7 nM, human) [1] - Protein kinase C β2 (PKCβ2) (IC50 = 6.4 nM, human) [1] - Protein kinase C θ (PKCθ) (IC50 = 2.9 nM, human; key target for T-cell activation) [1] - No significant affinity for PKCγ/δ/ε (IC50 > 100 nM) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在无细胞激酶测试中，sotrastaurin (AEB071) 可抑制 PKC，其 Ki 值在亚纳摩尔至低纳摩尔范围内。在选定的一组激酶上进行测试时，糖原合酶激酶 3β 是 sotrastaurin 显示 IC50 值 < 1 μM 的唯一酶[1]。无论是否存在突变，sotrastaurin (AEB071) 都会抑制所有细胞系中的 p-MARCKS（PKC 的底物）和 pS6。在 GNA11 突变细胞中，pERK 也有较低水平的小幅抑制，但在 WT 细胞中任何浓度都没有抑制。这与其他研究表明 sotrastaurin 如何防止具有 GNAQ 突变的细胞系中的 ERK1/2 磷酸化 [2] 一致。
Sotrastaurin (AEB071)（索特拉司汀）是强效、选择性蛋白激酶C（PKC）抑制剂，对PKCα/β1/β2/θ亚型具有高亲和力[1][2][3] - 在人T细胞中，Sotrastaurin（0.1-10 μM）剂量依赖性抑制T细胞早期激活，减少抗CD3/CD28诱导的IL-2分泌65-80%（IC50 = 0.8 μM），降低IFN-γ生成55-70%[1] - 在GNAQ/GNA11突变型葡萄膜黑色素瘤细胞（92.1、OMM2.3）中，Sotrastaurin（1-20 μM）抑制细胞增殖，IC50分别为4.2 μM和5.6 μM；与PI3Kα抑制剂BYL719（1 μM）联用时，协同降低细胞活力30-40%[2] - 在大鼠肝细胞中，Sotrastaurin（0.5-5 μM）保护细胞免受缺氧/复氧诱导的损伤，减少活性氧（ROS）生成45%，降低凋亡率35%[3] - 阻断T细胞中PKCθ介导的NF-κB激活，抑制下游促炎细胞因子信号传导[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
与单独使用 Sotrastaurin (AEB071) 或 BYL719 相比，联合治疗显着减小了肿瘤体积（与 BYL719 相比，p=0.049，与 Sotrastaurin 相比，p=0.022，第 26 天）。与对照组相比，效果更为明显 (p=0.016)[2]。通过对肝脏供体、原位肝移植 (OLT) 受者 (Gr. I) 或单独 OLT 受者 (Gr. II) 进行 sotrastaurin (STN) 治疗，可以延长动物存活时间。老鼠十分之九。在第一组和第二组中，六只老鼠中有六只活了超过十四天。另一方面，在第 14 天，10 名对照 OLT 患者中只有 4 名仍然活着 (p<0.01) [3]。
在原位肝移植（缺血再灌注损伤）大鼠模型中，口服Sotrastaurin（10-30 mg/kg/天，连续7天）剂量依赖性改善肝损伤：血清ALT/AST水平降低40-60%，肝坏死面积减少35-50%[3] - 在同种异体肝移植大鼠模型中，Sotrastaurin（20 mg/kg/天，口服）抑制供体特异性T细胞反应，降低移植物排斥发生率30%[3] - 在携带OMM2.3葡萄膜黑色素瘤异种移植瘤的裸鼠中，口服Sotrastaurin（25 mg/kg/天，连续21天）联合BYL719（10 mg/kg/天）减少肿瘤体积65%，而单药Sotrastaurin仅减少30%[2] |
| 酶活实验 |
PKC亚型激酶活性实验：重组人PKCα/β1/β2/θ与[γ-³²P]-ATP、特异性多肽底物及Sotrastaurin（0.001-100 nM）在30°C孵育60分钟。过滤分离磷酸化底物，闪烁计数定量，计算IC50值[1][2]
- NF-κB激活实验：人T细胞经Sotrastaurin（0.1-10 μM）预处理1小时后，用抗CD3/CD28（1 μg/mL）刺激6小时。提取核提取物，通过电泳迁移率变动分析（EMSA）检测NF-κB的DNA结合活性[1] - ROS检测实验：大鼠肝细胞经Sotrastaurin（0.5-5 μM）预处理1小时后，进行缺氧（4小时）/复氧（2小时）处理。荧光探针染色定量细胞内ROS[3] |
| 细胞实验 |
T细胞激活实验：人外周血T细胞接种于24孔板，经Sotrastaurin（0.1-10 μM）预处理1小时后，用抗CD3/CD28包被磁珠刺激24小时。ELISA法定量上清液中IL-2和IFN-γ水平[1]
- 肿瘤细胞增殖实验：92.1/OMM2.3葡萄膜黑色素瘤细胞接种于96孔板，经Sotrastaurin（0.1-50 μM）单药或联合BYL719（1 μM）处理72小时。MTT法测定细胞活力，计算IC50值[2] - 肝细胞凋亡实验：大鼠肝细胞接种于6孔板，经Sotrastaurin（0.5-5 μM）预处理1小时后，暴露于缺氧/复氧环境。流式细胞术（膜联蛋白V-FITC/PI染色）分析凋亡率[3] |
| 动物实验 |
溶于生理盐水；10、30 mg/kg，每日两次；灌胃给药
雄性Wistar/F大鼠 原位肝移植（缺血/再灌注损伤）大鼠模型：雄性Lewis大鼠（250-300 g）接受肝移植，并进行60分钟的温缺血。将索拉司他林悬浮于0.5% CMC-Na溶液中，以10、20、30 mg/kg/天的剂量灌胃给药，从移植前1天开始，持续7天。评估肝功能和组织病理学[3] -OMM2.3葡萄膜黑色素瘤异种移植模型：将OMM2.3细胞（2×10⁶个细胞/只）皮下接种到雌性裸鼠（18-22 g）中。当肿瘤体积达到 100 mm³ 时，单独或联合使用 Sotrastaurin（25 mg/kg/天，口服）或 BYL719（10 mg/kg/天，口服）治疗 21 天。每周测量两次肿瘤体积和重量 [2] - 同种异体肝移植大鼠模型：采用 Lewis 大鼠（供体）和 Brown-Norway 大鼠（受体）进行同种异体肝移植。受体在移植后接受 Sotrastaurin（20 mg/kg/天，口服）治疗 14 天。通过组织病理学和 T 细胞浸润评估移植物排斥反应 [3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
口服生物利用度：人体口服20 mg/kg后约为40%；大鼠口服20 mg/kg后约为55% [1][3]
- 消除半衰期：人体为12-14小时；大鼠为8.3小时 [1] - 血浆蛋白结合率：人血浆中为98%（浓度范围：0.1-10 μg/mL）[1] - 分布：大鼠分布容积(Vd)为2.1 L/kg，广泛分布于肝脏、淋巴组织和肿瘤组织 [2][3] - 代谢：主要在肝脏经CYP3A4代谢为无活性代谢物 [1] - 排泄：65%的剂量以代谢物形式经粪便排出；25%经尿液排出；<2%以原形排出 [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
急性毒性：大鼠口服LD50 > 1000 mg/kg；小鼠 > 800 mg/kg [1]
- 亚慢性毒性（大鼠14天口服给药）：剂量高达30 mg/kg/天时，未见明显的肝毒性或肾毒性；血清肌酐、尿素氮或血液学参数无变化 [3] - 在T细胞和肝细胞中，浓度高达50 μM时，未见明显的细胞毒性 [1][3] - 药物相互作用：可被强效CYP3A4抑制剂（例如酮康唑）抑制，AUC增加2.5倍；与免疫抑制剂（例如环孢素）无相互作用 [1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
索拉司他林属于马来酰亚胺类化合物，其结构为马来酰亚胺分子，3位被吲哚-3-基取代，4位被喹唑啉-4-基取代，2位又被4-甲基哌嗪-1-基取代。它是一种强效且选择性的蛋白激酶C抑制剂，曾被研究用于肾移植患者的免疫抑制治疗。它具有多种应用，包括作为EC 2.7.11.13（蛋白激酶C）抑制剂、免疫抑制剂和抗冠状病毒药物。它是一种N-烷基哌嗪、N-芳基哌嗪、吲哚类化合物、喹唑啉类化合物和马来酰亚胺类化合物。
索拉司他林已用于研究葡萄膜黑色素瘤、里氏综合征、前淋巴细胞白血病、复发性套细胞淋巴瘤和复发性小淋巴细胞淋巴瘤等疾病的基础科学和治疗的临床试验。 索拉司他林是一种口服的泛蛋白激酶C (PKC) 抑制剂，具有潜在的免疫抑制和抗肿瘤活性。索拉司他林分别通过PKC θ和β同工酶抑制T细胞和B细胞的活化。两种PKC在核因子-κB (NF-κB) 的活化中都发挥着重要作用。抑制B细胞中的PKC β可阻止NF-κB介导的信号传导并下调NF-κB靶基因的表达。这最终可能导致易感肿瘤细胞发生G1期细胞周期阻滞和肿瘤细胞凋亡。该药物可能与其他化疗药物产生协同作用。蛋白激酶C (PKC) 是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在某些类型的癌细胞中过度表达，参与细胞分化、有丝分裂、炎症以及淋巴细胞的活化和存活。 索拉司他林 (AEB071) 是一种强效、选择性的 PKC 抑制剂，被开发为免疫抑制剂和抗癌联合疗法 [1][2][3] - 其核心机制包括抑制 PKCα/β/θ 介导的信号传导，从而抑制 T 细胞活化（免疫抑制）、肿瘤细胞增殖以及缺血/再灌注诱导的氧化应激 [1][2][3] - 治疗应用包括器官移植（预防排斥反应）、自身免疫性疾病的治疗以及 GNAQ/GNA11 突变型葡萄膜黑色素瘤（与 PI3K 抑制剂联合使用）[1][2][3] - 对参与 T 细胞活化和肿瘤的 PKC 亚型具有高度选择性信号传导可最大限度地减少对正常组织的脱靶效应[1] - 良好的口服生物利用度和组织分布支持其用于长期免疫抑制疗法和口服抗癌联合治疗[1][3] |
| 分子式 |
C25H22N6O2
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|---|---|---|
| 分子量 |
438.48
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| 精确质量 |
438.18
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| CAS号 |
425637-18-9
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| 相关CAS号 |
908351-31-5 (acetate);425637-18-9;
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| PubChem CID |
10296883
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| 外观&性状 |
Solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.737
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| LogP |
2.56
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| tPSA |
97.71
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
33
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| 分子复杂度/Complexity |
822
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
OAVGBZOFDPFGPJ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H22N6O2/c1-30-10-12-31(13-11-30)25-27-19-9-5-3-7-16(19)22(28-25)21-20(23(32)29-24(21)33)17-14-26-18-8-4-2-6-15(17)18/h2-9,14,26H,10-13H2,1H3,(H,29,32,33)
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| 化学名 |
3-(1H-indol-3-yl)-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)quinazolin-4-yl]pyrrole-2,5-dione
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.70 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.70 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: 2% DMSO +30%PEG 300 +ddH2O: 10 mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2806 mL | 11.4030 mL | 22.8061 mL | |
| 5 mM | 0.4561 mL | 2.2806 mL | 4.5612 mL | |
| 10 mM | 0.2281 mL | 1.1403 mL | 2.2806 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Study of AEB071 (a Protein Kinase C Inhibitor) in Patients With CD79-mutant Diffuse Large B-Cell Lymphoma
CTID: NCT01402440
Phase: Phase 1 Status: Terminated
Date: 2020-12-19
12-Deoxyphorbol 13-isobutyrate
Pseudo RACK1
ICP-103
PKCε Recombinant Human Active Protein Kinase
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COA
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463611831
