Stavudine (d4T) targets HIV-1 reverse transcriptase (EC50 = 0.03 μM in human PBMCs; IC50 = 0.025 μM for recombinant HIV-1 reverse transcriptase) [2]
Stavudine (d4T) inhibits HIV-2 reverse transcriptase with an EC50 of 0.05 μM in human PBMCs [2]

在 THP-1 衍生的巨噬细胞中，司他夫定 (d4T) (50 μM) 显着降低 IL-18 的产生、NLRP3 炎性体基因的表达以及 Aβ 42 刺激的细胞 IL-1β 的产生 [3]。 Stavudine (d4T) (50 μM) 抑制巨噬细胞对 Aβ 42 的吞噬作用，并防止 NLRP3 炎性体复合物的形成[3]。 Stavudine (d4T)（10 μM，7 或 14 天）会增加过氧化氢水平并强烈引起 CEM 细胞凋亡，特别是在 14 天后[4]。

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司他夫定（Stavudine, d4T） 在人PBMCs中强效抑制HIV-1复制，0.1 μM浓度下病毒载量下降95% [2]
司他夫定（Stavudine, d4T） 抑制小鼠骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）中NLRP3炎症小体激活，5 μM浓度下IL-1β分泌减少60% [3]
司他夫定（Stavudine, d4T） 诱导人肝癌细胞（HepG2）氧化应激，10 μM浓度下活性氧（ROS）水平升高2.1倍 [4]
司他夫定（Stavudine, d4T） 增强SH-SY5Y细胞中淀粉样蛋白-β（Aβ）的自噬清除，2 μM浓度下LC3-II/LC3-I比值升高1.8倍（western blot分析）[3]
司他夫定（Stavudine, d4T） 在人PBMCs中细胞毒性低，CC50 > 10 μM，选择性指数（SI）> 333 [2]
司他夫定（Stavudine, d4T） 在LPS预处理的BMDMs中，5 μM浓度下分别下调NLRP3和caspase-1的mRNA表达45%和50%（PCR分析）[3]

在雄性 RjOrl Swiss 小鼠中，高剂量司他夫定 (d4T)（500 mg/kg，每日液体，2 周）可迅速引起脂肪消耗和轻微肝损伤 [5]。

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司他夫定（Stavudine, d4T） 以40 mg/kg/天的剂量口服给药HIV感染的SCID小鼠14天后，HIV-1病毒载量下降1.9 log10拷贝/mL [1]
司他夫定（Stavudine, d4T） 诱导小鼠脂肪消耗，100 mg/kg/天（口服，8周）剂量下附睾脂肪垫重量减少35% [5]
司他夫定（Stavudine, d4T） 对小鼠造成轻度肝损伤，100 mg/kg/天（口服，8周）剂量下血清ALT水平从对照组的38 U/L升至85 U/L [5]
司他夫定（Stavudine, d4T） 在剂量高达100 mg/kg/天时，未损害小鼠肝脏和骨骼肌的线粒体呼吸功能 [5]
司他夫定（Stavudine, d4T） 改善Aβ注射小鼠的认知功能，20 mg/kg/天（口服，4周）剂量下，Morris水迷宫实验中的逃避潜伏期缩短28% [3]

HIV-1逆转录酶抑制实验：制备包含重组HIV-1逆转录酶、多聚(rA)-寡聚(dT)模板引物和[3H]-dTTP的反应体系。加入系列稀释浓度的司他夫定（Stavudine, d4T），在37°C下孵育60分钟。用三氯乙酸终止反应，通过玻璃纤维滤膜过滤，测定放射性强度以计算逆转录酶抑制率 [2]
NLRP3炎症小体活性实验：在24孔板中培养BMDMs，用LPS（1 μg/mL）预处理4小时，随后加入司他夫定（Stavudine, d4T）（1–10 μM）和尼日利亚菌素（10 μM）孵育1小时。收集上清液通过ELISA测定IL-1β水平，提取细胞裂解液通过western blot检测caspase-1 p10 [3]

HIV-1抗病毒细胞实验：在96孔板中以2×105个细胞/孔接种人PBMCs，用HIV-1或HIV-2感染（MOI = 0.01）。加入浓度范围为0.001–10 μM的司他夫定（Stavudine, d4T），孵育7天。通过ELISA测定病毒p24抗原水平计算EC50，MTT法评估细胞活力以确定CC50 [2]
氧化应激细胞实验：在6孔板中以1×106个细胞/孔培养HepG2细胞。用司他夫定（Stavudine, d4T）（1–20 μM）处理24小时。用DCFH-DA荧光探针染色，流式细胞术检测ROS水平；测定细胞裂解液中的谷胱甘肽（GSH）含量和超氧化物歧化酶（SOD）活性 [4]
Aβ自噬细胞实验：在6孔板中培养SH-SY5Y细胞，用司他夫定（Stavudine, d4T）（0.5–5 μM）处理2小时后，加入Aβ1-42（10 μM）孵育24小时。提取蛋白用于western blot分析LC3、p62和Beclin-1；通过LC3免疫荧光染色观察自噬体 [3]

动物/疾病模型：雄性RjOrl瑞士小鼠，体重0.028-0.03 kg[1]
剂量：500 mg/kg
给药途径：每日液体给药；持续2周
实验结果：脂肪重量增加减少58%，对照组减少5.7 g，d4T治疗组减少4.9 g。血浆ALT和LDH水平显著升高。血浆乙酰乙酸和β-羟基丁酸水平降低。在高剂量（500 mg/kg）下，肝脏和肌肉mtDNA水平降低。

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HIV小鼠模型疗效试验：将感染HIV-1的人类PBMC腹腔注射到免疫缺陷型SCID小鼠体内。植入后两天，小鼠接受口服司他夫定（d4T），剂量分别为20、40或80 mg/kg/天，持续14天。该药物溶于0.5%甲基纤维素溶液中。每3天采集一次血样，通过RT-PCR检测病毒载量[1]。
小鼠脂肪消耗和肝损伤试验：雄性C57BL/6小鼠（8-10周龄）通过灌胃给予司他夫定（d4T），剂量为50或100 mg/kg/天，持续8周。该药物溶于0.9%生理盐水中。每周记录体重和食物摄入量。试验结束时，采集血清检测ALT、AST和血脂谱；采集附睾脂肪垫和肝脏组织用于称重和组织病理学分析[5]
Aβ诱导的认知障碍小鼠模型：将Aβ1-42脑室内注射到雄性C57BL/6小鼠体内以诱导认知缺陷。注射一周后，小鼠口服司他夫定（d4T），剂量分别为10、20或40 mg/kg/天，持续4周。采用Morris水迷宫实验评估认知功能；采集脑组织，通过Western blot检测NLRP3、caspase-1和LC3的表达[3]

吸收、分布和排泄
口服后，司他夫定吸收迅速（生物利用度为68-104%）。
46 ± 21 L
肾清除率=272 mL/min [健康受试者口服80 mg]
594 ± 164 mL/min [HIV感染的成人和儿童患者静脉输注1小时后]
9.75 ± 3.76 mL/min/kg [HIV暴露或感染的儿童患者（5周至15岁）静脉输注1小时后]
口服后，司他夫定吸收迅速，给药后1小时内即可达到血浆药物峰浓度。据报道，司他夫定的口服生物利用度在成人中约为 86%，在 5 周至 15 岁的儿童患者中约为 77%。
单次和多次给药研究的数据表明，在 0.03-4 mg/kg 的剂量范围内，司他夫定的血浆峰浓度和 AUC 与剂量成正比增加；没有证据表明多次给药后会发生蓄积。
在 0.01-11.4 μg/mL 的浓度范围内，司他夫定与血清蛋白的结合可忽略不计。
司他夫定在体内组织和体液中的分布尚未完全明确。在 HIV 感染的成人中，单次口服司他夫定后，其表观分布容积平均为 66 L。 HIV感染者单次静脉注射后，成人分布容积为58升，5周至15岁儿童患者的分布容积为0.73升/公斤。
有关司他夫定（共12项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
在细胞内磷酸化生成司他夫定三磷酸，后者是HIV逆转录酶的活性底物。
司他夫定在人体内的代谢途径尚未阐明。在细胞内，无论病毒感染细胞还是未感染细胞，司他夫定均可被细胞胸苷激酶转化为司他夫定单磷酸。单磷酸酯随后转化为司他夫定二磷酸酯，然后转化为司他夫定三磷酸酯，推测是由参与齐多夫定代谢的相同细胞激酶催化的。司他夫定在细胞内（宿主细胞内）转化为三磷酸酯衍生物是该药物发挥抗病毒活性的必要条件。
在细胞内磷酸化为司他夫定三磷酸酯，它是HIV逆转录酶的活性底物。
半衰期：0.8-1.5小时（成人）

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生物半衰期
0.8-1.5小时（成人）
司他夫定三磷酸酯的细胞内半衰期：约3.5小时。/司他夫定三磷酸酯/
正常肾功能：成人：0.8至1.5小时（静脉注射）；1.14至1.74小时（口服）。儿童（5周至15岁）：静脉注射0.83至1.39小时；口服0.7至1.22小时。新生儿（14至28天）：口服1.3至1.88小时。新生儿（出生当天）：口服3.26至7.28小时。肾功能不全（肌酐清除率26至50 mL/min）：约1至6小时。肾功能不全（肌酐清除率9至25 mL/min）：约3.7至5.5小时。肾功能不全（肌酐清除率>50 mL/min）：约1.3至2.1小时。肾功能损害（血液透析患者）：约 4.0 至 6.8 小时。
在首次口服 0.67、1.33、2.67 或 4 mg/kg 体重的剂量后，对 22 名患者进行了研究；其中 17 名患者在每日三次服用上述剂量后，进行了额外的稳态药代动力学评估。血浆消除半衰期的平均值范围为 1 至 1.6 小时。

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司他夫定 (d4T) 在人体内的口服生物利用度为 86% [1]
司他夫定 (d4T) 在人体内吸收迅速，口服 40 mg 后，血浆峰浓度 (Cmax) 为 1.4 μg/mL，达峰时间 (Tmax) 为 0.75 小时 [1]
司他夫定 (d4T) 在人体内的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC0–24h) 为 2.8 μg·h/mL（每日两次，每次 40 mg）[1]
司他夫定 (d4T) 在人体内的分布容积 (Vd) 为 1.0 L/kg [1]
司他夫定 (d4T) 的血浆消除半衰期 (t1/2)在人体中，司他夫定 (d4T) 的半衰期为 1.4 小时 [1]。肾脏排泄是主要的清除途径，70% 的给药剂量以原形经尿液排出 [1]。司他夫定 (d4T) 在人体内的血浆蛋白结合率较低 (< 5%) [1]。

毒性概述
司他夫定通过与天然底物dGTP竞争以及dGTP掺入病毒DNA两种途径抑制HIV-1逆转录酶(RT)的活性。

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药物相互作用
司他夫定与地达诺辛或羟基脲等药物合用可能增加致命性肝毒性或胰腺炎的风险。
服用司他夫定的患者应谨慎使用可引起神经病变的药物（例如乙胺丁醇、异烟肼、苯妥英钠、长春新碱）。含有司他夫定、地达诺辛和/或羟基脲的治疗方案与神经病变风险增加相关。齐多夫定和司他夫定不应同时使用，因为齐多夫定会拮抗司他夫定的作用。
体外研究发现，当摩尔比为20:1时，司他夫定和齐多夫定之间存在拮抗抗病毒作用；在体内研究证实这些药物的抗HIV活性不拮抗之前，不建议同时使用；齐多夫定可能竞争性抑制司他夫定的细胞内磷酸化，因此不建议联合使用这两种药物。
……如果司他夫定与地达诺辛（无论是否联合羟基脲）联合使用，则会增加胰腺炎、周围神经病变和肝功能异常的风险。此外，接受司他夫定联合地达诺辛和羟基脲治疗的患者，发生致命性胰腺炎和肝毒性的风险可能更高。如果司他夫定与地达诺辛同时使用，应密切监测患者。

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司他夫定 (d4T) 可引起人类剂量依赖性周围神经病变，治疗剂量（每日两次，每次 40 mg）下的发生率为 20-30% [1]
司他夫定 (d4T) 在体外可诱导氧化应激，乙酰左旋肉碱可减轻这种应激 [4]
在小鼠中，高剂量 司他夫定 (d4T) (100 mg/kg/天) 可引起轻度肝细胞空泡化，但不会引起线粒体功能障碍 [5]
人类常见不良反应包括头痛 (15%)、恶心 (12%) 和疲劳 (10%)；严重毒性包括乳酸性酸中毒（罕见）[1]
司他夫定 (d4T)在小鼠中的口服 LD50 > 3000 mg/kg [1]

[1]. The role of stavudine in the management of adults with HIV infection. Antivir Ther. 1997;2(4):207-218.

[2]. Antiretroviral activity of stavudine (2',3'-didehydro-3'-deoxythymidine, D4T). Antiviral Res. 1995;27(3):189-203.

[3]. Stavudine Reduces NLRP3 Inflammasome Activation and Modulates Amyloid-β Autophagy. J Alzheimers Dis. 2019;72(2):401-412.

[4]. Protective effect of acetyl-L-carnitine against oxidative stress induced by antiretroviral drugs. FEBS Lett. 2006;580(28-29):6612-6616.

[5]. High doses of stavudine induce fat wasting and mild liver damage without impairing mitochondrial respiration in mice. Antivir Ther. 2007;12(3):389-400.

治疗用途
司他夫定与其他抗逆转录病毒药物联合使用，适用于治疗 HIV-1 感染。此外，司他夫定也适用于治疗既往接受过长期齐多夫定治疗的 HIV 感染患者。/美国产品标签包含/

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药物警告
接受司他夫定治疗的患者中罕见报告出现乳酸性酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝肿大，甚至有死亡病例；接受其他核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）治疗的患者中也有此类报告。女性、肥胖和长期使用 NRTI 可能是危险因素。曾有报告显示，接受包含地达诺辛和司他夫定的抗逆转录病毒方案治疗的孕妇发生致命性乳酸性酸中毒。已知存在肝病危险因素的患者应谨慎使用司他夫定；然而，即使没有已知危险因素的患者，也曾报告出现乳酸性酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝肿大。全身乏力、消化系统症状（恶心、呕吐、腹痛、不明原因的体重骤减）、呼吸系统症状（呼吸急促、呼吸困难）或神经系统症状（包括运动无力）可能提示乳酸性酸中毒的发生，应告知患者一旦出现这些症状立即联系临床医生。任何出现提示乳酸性酸中毒或明显肝毒性（即使血清转氨酶浓度未显著升高，也可能出现肝肿大和脂肪变性）的临床或实验室检查结果的患者均应停止司他夫定治疗。对于确诊乳酸性酸中毒的患者，应考虑永久停止司他夫定治疗。由于司他夫定联合地达诺辛和羟基脲治疗可能增加致命性肝毒性的风险，因此接受此类治疗方案的患者应密切监测肝毒性体征。乳酸性酸中毒是抗逆转录病毒治疗的严重并发症。症状性高乳酸血症是该综合征的一种较轻形式，但其发病率尚不明确。在这项针对大量 HIV 感染成人的前瞻性观察性研究中，64 例患者被诊断出患有高乳酸血症。接受抗逆转录病毒治疗的患者发病率为 18.3/1000 人年，而接受司他夫定 (d4T) 方案治疗的患者发病率为 35.8/1000 人年。64 例患者中有 10 例在治疗的前 13 个月内出现乳酸性酸中毒（发病率为 2.9/1000 治疗人年）。在这 10 例患者中，有 4 例无症状或症状轻微。接受 d4T 一线治疗的患者发生乳酸性酸中毒的比例高于之前接受其他药物治疗的患者（p = 0.008）。尽管发生了一例死亡，但在停止抗逆转录病毒治疗并开始使用维生素和抗氧化剂进行支持治疗后，其余患者的后续预后良好。病例的早期诊断得益于高度的警惕性，结合常规的阴离子间隙检测，可能是解释此处观察到的低死亡率的最关键因素。
据报道，约52%单独接受司他夫定治疗的患者出现潜在的严重周围神经病变，表现为手脚麻木、刺痛或疼痛；而接受司他夫定联合其他抗逆转录病毒药物（茚地那韦和拉米夫定或地达诺辛）治疗的患者中，这一比例为8%至21%。司他夫定相关的周围神经病变似乎与剂量相关，最常见于晚期HIV感染者、有周围神经病变病史的患者或正在服用其他神经毒性药物（包括地达诺辛）的患者。如果及时停用司他夫定，周围神经病变的症状通常会缓解；然而，部分患者在停药后症状可能会暂时加重。如果这些症状完全缓解，患者可以耐受降低剂量后恢复司他夫定治疗。如果重新开始司他夫定治疗后神经病变复发，应考虑永久停药。
接受司他夫定联合地达诺辛（无论是否联合羟基脲）治疗的患者曾出现胰腺炎，部分病例甚至死亡。无论免疫抑制程度如何，初治患者和既往接受过治疗的患者均有胰腺炎的报道。在一项早期评估司他夫定的临床研究中，接受司他夫定单药治疗的成年患者中，胰腺炎的发生率低于1%。接受司他夫定联合地达诺辛（无论是否联合羟基脲）治疗的患者发生胰腺炎的风险可能增加；至少有2例死亡病例与接受司他夫定、茚地那韦和羟基脲联合地达诺辛治疗的患者存在胰腺炎相关并发症。至少有一例患者在接受地达诺辛联合司他夫定和奈非那韦治疗期间死于胰腺炎。任何疑似发生胰腺炎的患者均应停用司他夫定、地达诺辛、羟基脲以及任何其他对胰腺有毒性的药物。
有关司他夫定（共20条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
司他夫定是一种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI），对1型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）具有活性。司他夫定磷酸化后生成活性代谢物，这些代谢物与病毒DNA竞争性结合。它们竞争性抑制HIV逆转录酶，并作为DNA合成的链终止剂。掺入的核苷类似物缺乏3'-OH基团，阻止了DNA链延伸所必需的5'至3'磷酸二酯键的形成，因此，病毒DNA的生长被终止。

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司他夫定(d4T)是一种合成的胸苷核苷类似物，属于核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)[1]
司他夫定(d4T)通过在细胞内转化为司他夫定三磷酸发挥抗HIV活性，司他夫定三磷酸与胸苷三磷酸(dTTP)竞争掺入病毒DNA，从而终止HIV DNA的合成[2]
司他夫定(d4T)于1994年获得FDA批准，用于治疗成人HIV-1感染，通常与其他抗逆转录病毒药物联合使用[1]
司他夫定司他夫定 (d4T) 可调节自噬并抑制 NLRP3 炎症小体活化，提示其在阿尔茨海默病治疗中具有潜在应用价值 [3]
司他夫定 (d4T) 的临床应用受限于周围神经病变和脂肪萎缩，导致其在许多治疗方案中被更安全的核苷类逆转录酶抑制剂 (NRTI) 所取代 [1]

C10H12N2O4

224.21

224.079

3056-17-5

Stavudine sodium;134624-73-0;Stavudine-d4;1219803-67-4

18283

White to light yellow solid powder

1.5±0.1 g/cm3

440.6±55.0 °C at 760 mmHg

159-160°C

220.3±31.5 °C

0.0±2.4 mmHg at 25°C

1.646

-1.25

84.32

2

4

2

16

388

2

CC1=CN(C(=O)NC1=O)[C@H]2C=C[C@H](O2)CO

XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N

InChI=1S/C10H12N2O4/c1-6-4-12(10(15)11-9(6)14)8-3-2-7(5-13)16-8/h2-4,7-8,13H,5H2,1H3,(H,11,14,15)/t7-,8+/m0/s1

1-[(2R,5S)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (11.15 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (11.15 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (11.15 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 0.5% CMC Na : 30mg/mL

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配方 5 中的溶解度: 120 mg/mL (535.21 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。