| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Oxazolidinone
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| 体外研究 (In Vitro) |
PNU-100480（sutezolid）对鸟分枝杆菌复合体的各种临床分离株表现出显着的体外功效（MIC 范围为 0.5 至 4 µg/mL）[1]。
提交了恶唑烷酮6/Sutezolid（PNU-100480）和7，以初步评估其对结核分枝杆菌的体外活性（表1）。如表所示，这两种类似物对结核分枝杆菌的筛查菌株都表现出异常的活性，与临床对照品异烟肼相当或更具活性。化合物6和8针对10株结核分枝杆菌分离株进行了测试（表2）。测试分离物包括五种“药物敏感”和五种“耐药”菌株。耐药分离株的表型包括对常见抗结核药物异烟肼、链霉素、利福平、乙胺丁醇和乙胺的耐药性（耐药结核分枝杆菌分离株的抗菌谱见表3）。恶唑烷酮6的MIC范围为0.03-0.50μg/mL，是测试中活性最高的恶唑烷酮。有趣的是，对多种抗结核药物有耐药性的生物体与6和8没有交叉耐药性。 还观察到6/Sutezolid（PNU-100480）对其他分枝杆菌物种具有良好的体外活性（表4）。一般来说，6与当前临床基准阿奇霉素相当或明显更有效。类似物6对鸟类支原体复合物的多个分离株表现出强效的体外活性，MIC50为2μg/mL，MIC90为4μg/mL（表5）。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
Sutezolid (PNU-100480) 是利奈唑胺的硫代吗啉类似物，在中空纤维、小鼠和全血模型中具有更好的抗结核分枝杆菌功效[2]。
Sutezolid（PNU-100480[U-480]）是一种正在开发的用于治疗结核病的恶唑烷酮抗菌药物。据报道，一种活性亚砜代谢产物（PNU-101603[U-603]）在血浆中的浓度是母体浓度的几倍，在中空纤维培养中，Sutezolid可以驱动细胞外结核分枝杆菌的杀死。然而，母体和代谢产物在体内对细胞内结核分枝杆菌的相对贡献尚不完全清楚。使用直接竞争群体药代动力学（PK）/药效学4参数sigmoid模型检查了体外培养中U-480和U-603的血浆浓度与细胞内全血杀菌活性（WBA）之间的关系。该数据集包括来自50名参加2a期Sutezolid试验的结核病患者的690项PK测定和345项WBA测定。迭代求解模型参数。U-603/U-480浓度比的中位数为7.1（范围为1至28）。U-603对细胞内结核分枝杆菌的表观50%抑制浓度比U-480高17倍（90%置信区间[CI]，9.9至53倍）。模型参数用于模拟口服600 mg Sutezolid每日两次（BID）和1200 mg每日一次（QD）后的体内活性。与单次每日给药（每天-0.186 log10；90%CI，每天-0.160至-0.208 log10）相比，分次给药导致的累积活性更大（每天-0.269 log10；每天-0.237至-0.293 log10）。尽管U-603的浓度较高，但U-480分别占BID和QD给药活性的84%和78%。口服Sutezolid杀死细胞内结核分枝杆菌主要是由于母体化合物的活性。结合中空纤维模型的其他研究结果，这些发现表明Sutezolid及其代谢产物作用于不同的分枝杆菌亚群。[2] 所有患者都完成了指定的治疗，并根据方案开始了随后的标准结核病治疗。14天内痰液杀菌活性的90%置信区间（CI）排除了所有治疗和两种监测方法的零，累积WBA也是如此。没有出现与治疗相关的严重不良事件、过早停药或因实验室异常导致的剂量减少。对QT间期没有影响。7名接受Sutezolid治疗的患者（14%）在第14天出现短暂的无症状ALT升高至173±34 U/L，随后迅速恢复正常；没有一个符合Hy的严重肝损伤标准。 结论：在痰液和血液中很容易检测到Sutezolid600mg BID或1200mg QD的杀菌活性。这两种时间表总体上都是安全的，并且耐受性良好。有必要进一步研究Sutezolid在结核病治疗中的应用。[3] 恶唑烷酮6/Sutezolid已在结核分枝杆菌小鼠感染模型中进行了测试。口服6的疗效程度（脾脏和肺部的平均cfu减少分别为3.1和4.9个对数单位）与临床标准异烟肼的疗效程度相当（脾脏和肺的平均cfu减少分别为3.3和4.7个对数单位，尽管6的剂量更高（100与25mg/kg，每天口服一次，每周5天，持续4周）。在米色小鼠的比较剂量反应研究中，发现6种药物对鸟支原体复合物的活性与阿奇霉素相似（两种药物均以100mg/kg的水平口服，每天一次，每周5天，持续4周）。[1] 对6/Sutezolid在大鼠体内的药代动力学行为和代谢的初步评估令人鼓舞。口服给药后，化合物6被很好地吸收，尽管观察到亚砜7和砜8的显著首过代谢，但程度要小得多。令人满意的结果是，发现6和/或7的合并血浆浓度相当高且持续存在；7和8对结核分枝杆菌的体外活性与6相似。 当以50mg/kg b.i.d.的剂量给药29天时，口服6Sutezolid/在大鼠中具有可接受的安全性。7这种给药方案具有很好的耐受性，与药物相关的发现被认为具有轻微的毒理学相关性[1]。 |
| 细胞实验 |
对于表1-3中的最低抑菌浓度（MIC）测定，将化合物以2.0、0.50、0.125和0.03μg/mL的浓度掺入7H10琼脂培养基中。结核分枝杆菌试验生物在含有0.05%吐温80的7H9培养基中生长。在37°C下孵育7天后，将肉汤调节至1.0 McFarland标准的浊度；然后将生物体在含有0.10%吐温80的无菌水中稀释10倍。将所得细菌悬浮液点样到补充药物的7H10板上。在37°C下培养21天后，对生物体的生长进行评分。MIC被定义为完全抑制生物体生长的最低药物浓度。[1]
最低抑菌浓度（MIC）测试[3] 使用MGIT测定Sutezolid及其主要代谢产物的MIC。在DMSO中制备Sutezolid和PNU-101603 10mg/ml的无菌储备溶液。使用一系列将药物浓度从4.0µg/ml降低到0.062µg/ml的2倍进行测试。将含药物试管中的生长与阳性生长对照进行比较，其中接种物在生理盐水中稀释1∶100。MIC被定义为在阳性对照中检测到生长时没有生长的药物的最低浓度（GU<100）。 |
| 动物实验 |
受试者被随机分配接受舒特唑胺治疗，剂量为每日两次，每次 600 mg（BID；n = 25）；或每日一次，每次 1200 mg（QD；n = 25）；或接受阳性对照药物，即由异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇组成的固定剂量复方片剂（HRZE；Rifafour e275；n = 9）。HRZE 治疗组的数据未纳入本次分析。[2]
在基线（WBA0）采集血液样本进行全血细胞计数（WBA），并在给药后第 13 天和第 14 天（0、1、2、3、6、8 和 12 小时）进行药代动力学（PK）和 WBA 测定。采集后立即分离血浆，并储存于 -20°C 以备进行 PK 测定。采用经验证的高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）测定苏特唑胺/PNU-100480 和 PNU-101603 的总血浆浓度，该方法由 Advion BioServices 公司（纽约州伊萨卡）提供，具体方法如前所述。[2] 在获得书面知情同意后，受试者被随机分配到 7-9 人一组的苏特唑胺治疗组，分别接受 600 mg 苏特唑胺每日两次（BID，n = 25）、1200 mg 苏特唑胺每日一次（QD，n = 25）或阳性对照组，阳性对照组服用由异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇组成的按体重调整的固定剂量复方片剂（HRZE，n = 9）。该组的目的是确定实验室方法与其他 EBA 试验的可比性。苏特唑胺以 200 mg 片剂形式给药。所有治疗均在住院期间进行。受试者和研究人员均未对分配的治疗方案进行盲法处理。进行痰液和全血检测的实验室工作人员也不知道治疗分配情况。出院后，所有受试者均被转诊接受完整的标准抗结核治疗疗程。[3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
对化合物 6/苏特唑胺在大鼠体内的药代动力学行为和代谢的初步评估结果令人鼓舞。化合物 6 口服后吸收良好，但观察到明显的首过代谢，生成亚砜 7，以及少量的砜 8。令人欣慰的是，化合物 6 和/或 7 的血浆总浓度相当高且持久；化合物 7 和 8 均表现出与化合物 6 相似的体外抗结核分枝杆菌活性。[1]
血浆药代动力学[3] 图 5 显示了第 14 天苏特唑利及其主要代谢物 (PNU-101603) 的血浆浓度。关键药代动力学参数汇总于表 3。苏特唑利和 PNU-101603 的每日一次 (QD) 和每日两次 (BID) 给药方案的 AUC0-24 值相当，但每日一次给药可使苏特唑利的 Cmax 值翻倍，而主要代谢物的 Cmax 值翻倍幅度略小于 2 倍。当以 600 mg 每日两次给药时，母体药物和主要代谢物的血浆浓度中位数在给药间隔的 71% 和 89% 内分别高于各自的 MIC 中位数值。相比之下，每日一次 1200 mg 的给药方案分别在 53% 和 57% 的给药间隔内实现了高于最低抑菌浓度 (MIC) 的血浆浓度中位数。观察到的母体药物和代谢物的平均 AUC0-24 分别约为 1 期试验中观察到值的 63-71% 和 86-91%，而母体药物和代谢物的 Cmax 值与 1 期试验中健康志愿者的 Cmax 值相同。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
使用舒特唑胺治疗总体安全且耐受性良好。没有受试者因不良事件或实验室指标异常而需要减少剂量或提前终止治疗。未发生贫血或血小板减少症。舒特唑胺对QTc间期无影响，600 mg每日两次组和1200 mg每日一次组的QTc间期较基线变化分别为-4.2±14.5毫秒和-3.1±12.1毫秒（平均值±标准差）。治疗期间出现的不良事件在各舒特唑胺治疗组中分布均匀，主要分为轻度（n = 26）或中度（n = 13）。共有7例舒特唑胺治疗受试者（14%）出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）轻度或中度升高。病例分布于男性和女性（5:2）以及每日两次（BID）和每日一次（QD）治疗组（4:3）。所有病例均未发生在HIV-1血清阳性个体中。未发现其他易感因素。这些受试者的ALT值从基线时的34±24 IU/L（平均值±标准差）升高至第15天的173±34 IU/L（参考范围，6–48 IU/L）（图6）。ALT升高伴随着AST的轻微升高，但碱性磷酸酶或胆红素未发生变化。所有受试者均未出现药物性肝损伤的症状。所有受试者均未达到Hy的严重肝损伤标准。所有7名受试者均完成了分配的舒特唑胺治疗，并顺利开始标准结核病治疗。7名受试者中有5名在第22天被召回进行复查，此时ALT值已降至75±28 IU/L。到第 42 天，所有患者的数值均恢复正常（24±9 IU/L）。[3]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
苏特唑胺已用于结核病治疗研究的临床试验中。
在我们对噁唑烷酮类抗菌药物的研究过程中，我们发现了一类对分枝杆菌具有特别强效体外活性的亚类。这些噁唑烷酮类似物 6 (U-100480)、7 (U-101603) 和 8 (U-101244) 的显著结构特征是其连接的硫代吗啉部分。本文描述了这些类似物的合理设计、合成以及体外抗分枝杆菌活性的评价。化合物 6 和 7 对结核分枝杆菌筛选菌株表现出强效活性（最低抑菌浓度或 MIC ≤ 0.125 μg/mL）。噁唑烷酮类化合物 6 和 8 对一组包含五株药物敏感型和五株多重耐药型结核分枝杆菌的菌株表现出 MIC90 值 ≤ 0.50 μg/mL，其中化合物 6 的活性最强。化合物 6 还显示出对其他分枝杆菌属的强效体外活性。例如，化合物 6 对多种鸟分枝杆菌复合群临床分离株表现出优异的体外活性（MIC = 0.5−4 μg/mL）。口服化合物 6 对结核分枝杆菌和鸟分枝杆菌的体内疗效分别与临床对照药物异烟肼和阿奇霉素相似。综合考虑这些因素，以及在大鼠体内良好的药代动力学和慢性毒性特征，表明化合物 6 (U-100480) 是一种有前景的抗分枝杆菌药物。[1] 研究背景：苏特唑胺 (PNU-100480) 是一种利奈唑胺类似物，在空心纤维、全血和鼠模型中对结核分枝杆菌具有优异的杀菌活性。与利奈唑胺一样，它不受赋予标准抗结核药物耐药性的突变的影响。本研究是苏特唑胺在结核病患者中的首次应用。方法：痰涂片阳性的结核病患者被随机分配到苏特唑胺组（600 mg，每日两次，n = 25）、苏特唑胺组（1200 mg，每日一次，n = 25）或标准四联抗结核药物组（n = 9），治疗的前 14 天接受治疗。通过琼脂平板上的菌落计数和自动液体培养中出现阳性的时间来监测痰液中分枝杆菌负荷的影响（早期杀菌活性或 EBA）。此外，还通过接种结核分枝杆菌 H37Rv 的离体全血培养物来测量杀菌活性（全血杀菌活性或 WBA）。[3] |
| 分子式 |
C16H20N3O3FS
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|---|---|
| 分子量 |
353.4117
|
| 精确质量 |
353.121
|
| 元素分析 |
C, 54.38; H, 5.70; F, 5.38; N, 11.89; O, 13.58; S, 9.07
|
| CAS号 |
168828-58-8
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| PubChem CID |
465951
|
| 外观&性状 |
A crystalline solid
|
| 密度 |
1.321g/cm3
|
| 沸点 |
609ºC at 760 mmHg
|
| 闪点 |
322.1ºC
|
| 蒸汽压 |
8.97E-15mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.584
|
| LogP |
2.361
|
| tPSA |
87.18
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
24
|
| 分子复杂度/Complexity |
476
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
O=C(O[C@H]1CNC(C)=O)N(C1)C2=CC(F)=C(N3CCSCC3)C=C2
|
| InChi Key |
FNDDDNOJWPQCBZ-ZDUSSCGKSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C16H20FN3O3S/c1-11(21)18-9-13-10-20(16(22)23-13)12-2-3-15(14(17)8-12)19-4-6-24-7-5-19/h2-3,8,13H,4-7,9-10H2,1H3,(H,18,21)/t13-/m0/s1
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| 化学名 |
(S)-N-((3-(3-fluoro-4-thiomorpholinophenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl)methyl)acetamide
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| 别名 |
PNU 100480; PNU100480; Sutezolid; 168828-58-8; PNU-100,480; Oxazolidininone; U-100,480; (S)-N-((3-(3-fluoro-4-thiomorpholinophenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl)methyl)acetamide; PNU 100,480; Sutezolid [INN]; U-100480; U 100480; U100480; PF-02341272; PF02341272; PF 02341272; PNU-100480;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~141.48 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 10% DMSO+40% PEG300+5% Tween-80+45% Saline: ≥ 2.5 mg/mL (7.07 mM) 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.8296 mL | 14.1479 mL | 28.2957 mL | |
| 5 mM | 0.5659 mL | 2.8296 mL | 5.6591 mL | |
| 10 mM | 0.2830 mL | 1.4148 mL | 2.8296 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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Antibacterial agent 166
LasB-IN-1
Ticarcillin monosodium
G0775
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