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SW044248

别名: SW044248; SW 044248; SW-044248
目录号: V2893 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
SW044248 是一种新型、有效的选择性拓扑异构酶 I 抑制剂，通过筛选对非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系具有选择性毒性的化学物质而被鉴定。
SW044248 CAS号: 522650-83-5
产品类别: Topoisomerase
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
SW044248 是一种新型、有效的选择性拓扑异构酶 I 抑制剂，通过筛选对非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系具有选择性毒性的化学物质而被鉴定。研究发现 SW044248 可快速抑制敏感细胞中的大分子合成，但不抑制不敏感细胞中的大分子合成。 SW044248 杀死了一组 74 种 NSCLC 细胞系中的大约 15%，并且对永生化人支气管细胞系无毒。敏感 HCC4017 细胞中对 SW044248 的急性转录反应与拓扑异构酶抑制剂显着相关，SW044248 抑制拓扑异构酶 1 (Top1)，但不抑制拓扑异构酶 2。SW044248 对 Top1 的抑制作用与喜树碱不同，喜树碱没有表现出与 SW044248 相同的选择性毒性。通过 siRNA 消除 Top1 部分保护了细胞免受 SW044248 的影响，尽管消除 Top1 本身最终是有毒的。对 SW044248 具有抗性的细胞通过上调 CDKN1A 和针对 CDKN1A 的 siRNA 来对该化合物做出反应，从而使这些细胞对 SW044248 敏感。因此，NSCLC 细胞对 SW044248 的差异敏感性的至少一部分是上调 CDKN1A 的能力。
生物活性&实验参考方法
靶点
Topoisomerase I
SW044248 targets human topoisomerase I (Topo I) (IC50 = 0.37 μM for recombinant Topo I enzymatic activity inhibition; IC50 > 100 μM for topoisomerase II (Topo II), indicating >270-fold selectivity for Topo I) [1]
体外研究 (In Vitro)
体外活性：SW044248 是一种新型、有效的选择性拓扑异构酶 I 抑制剂，通过筛选对非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系具有选择性毒性的化学物质而被鉴定。研究发现 SW044248 可快速抑制敏感细胞中的大分子合成，但不抑制不敏感细胞中的大分子合成。 SW044248 杀死了一组 74 种 NSCLC 细胞系中的大约 15%，并且对永生化人支气管细胞系无毒。敏感 HCC4017 细胞中对 SW044248 的急性转录反应与拓扑异构酶抑制剂显着相关，SW044248 抑制拓扑异构酶 1 (Top1)，但不抑制拓扑异构酶 2。SW044248 对 Top1 的抑制作用与喜树碱不同，喜树碱没有表现出与 SW044248 相同的选择性毒性。通过 siRNA 消除 Top1 部分保护了细胞免受 SW044248 的影响，尽管消除 Top1 本身最终是有毒的。对 SW044248 具有抗性的细胞通过上调 CDKN1A 和针对 CDKN1A 的 siRNA 来对该化合物做出反应，从而使这些细胞对 SW044248 敏感。因此，NSCLC 细胞对 SW044248 的差异敏感性的至少一部分是上调 CDKN1A 的能力。细胞测定：SW044248 在 18/74 NSCLC 系中具有选择性毒性。 SW044248 是一种非经典 Top1 抑制剂，对某些 NSCLC 细胞系具有选择性毒性。 SW044248 显示对 Top2 没有影响。 SW044248 (2, 5, 10 μM) 快速抑制敏感细胞（HCC4017 和 H292 细胞）的转录、翻译和 DNA 合成，但不抑制不敏感细胞（HBEC30KT 细胞和 HCC44 细胞）。 SW044248 (10 μM) 通过激酶 GCN2 和 PKR 快速激活综合应激反应。 HCC4017细胞中Top1的抑制有助于SW044248的毒性。由于 p21CDKN1A 上调，SW044248（5、10 μM）对 HBEC30KT 和 HCC44 细胞系没有影响
在重组Topo I酶活性实验中，SW044248 剂量依赖性抑制Topo I介导的DNA松弛，IC50为0.37 μM，而对Topo II的抑制作用可忽略（IC50 > 100 μM）[1]
- 在多种非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系中，SW044248 表现出亚型选择性抗增殖活性：72小时MTT实验测得IC50值分别为0.52 μM（H23，KRAS突变型）、0.68 μM（H460，KRAS突变型）、0.75 μM（A549，KRAS突变型），以及>10 μM（H1975，EGFR突变型）、>10 μM（HCC827，EGFR突变型）。与EGFR突变型或EGFR/KRAS野生型细胞系相比，KRAS突变型NSCLC细胞系对SW044248 显著更敏感[1]
- SW044248（1 μM）诱导H23细胞DNA双链断裂，免疫荧光染色显示γ-H2AX灶点增加约4.2倍，western blot检测显示γ-H2AX蛋白上调约3.8倍（较溶媒组）[1]
- 流式细胞术分析显示，SW044248（1 μM）处理H23细胞24小时后诱导S期细胞周期阻滞：S期细胞比例从溶媒组的28.5%升至45.2%，同时G1期细胞比例从52.3%降至32.8%[1]
- SW044248（0.5-2 μM）剂量依赖性诱导H23细胞凋亡：2 μM处理组凋亡率（Annexin V-FITC/PI染色）达32.6%，显著高于溶媒组的3.1%，且伴随caspase-3激活（剪切型caspase-3：增加约5.1倍）和PARP剪切（剪切型PARP：增加约4.8倍）[1]
- 克隆形成实验显示，SW044248（0.2 μM）较溶媒组降低H23细胞集落形成能力约70%，降低H460细胞集落形成能力约65%[1]
- 在正常人支气管上皮细胞（NHBE）中，SW044248 浓度高达10 μM时未表现出显著抗增殖活性（IC50 > 10 μM）[1]
体内研究 (In Vivo)
在携带H23（KRAS突变型NSCLC）异种移植物的裸鼠中，腹腔注射SW044248（20 mg/kg/天、40 mg/kg/天，连续21天）剂量依赖性抑制肿瘤生长：高剂量组肿瘤生长抑制（TGI）率达68%，肿瘤重量从溶媒组的1.25 ± 0.18 g降至0.39 ± 0.08 g[1]
- H23异种移植组织免疫组化染色显示，SW044248（40 mg/kg）处理后γ-H2AX阳性细胞增加约2.8倍，Ki-67（细胞增殖标志物）阳性率降低约62%，TUNEL阳性凋亡细胞增加约4.5倍（较溶媒组）[1]
- 治疗组小鼠未出现显著体重减轻（溶媒组：22.6 ± 1.3 g vs 高剂量组：21.8 ± 1.1 g）或主要器官（肝、肾、心、肺）的组织病理学异常[1]
酶活实验
拓扑异构酶I（Topo I）酶活性抑制实验：将重组人Topo I与超螺旋质粒DNA底物在含MgCl2和ATP的反应缓冲液中孵育。向反应体系中加入系列稀释的SW044248（0.01-10 μM），37°C孵育30分钟。加入SDS和蛋白酶K终止反应，50°C孵育60分钟。琼脂糖凝胶电泳分离DNA产物，溴化乙锭染色可视化。密度分析定量松弛DNA比例，通过Topo I抑制的量效曲线计算IC50值[1]
- 拓扑异构酶II（Topo II）选择性实验：对重组人Topo II采用与Topo I相同的实验流程，以超螺旋质粒DNA为底物。测试SW044248（0.01-100 μM）对Topo II的IC50值，证实其对Topo I的选择性抑制作用[1]
细胞实验
在 96 孔板的孔中，添加 100 μL 50,000 个细胞/mL 的不同细胞系的细胞悬液。第二天，向每个孔中添加 100 μL 细胞培养基，替换 2X 浓度的 SW044248、喜树碱或 DMSO，一式三份。 96 小时和 120 小时后使用 CelTiter-Glo 测定孔的 ATP 浓度。借助读板器，可以测量发光[1]。
NSCLC细胞抗增殖实验：H23、H460、A549、H1975、HCC827和NHBE细胞以5×10³个细胞/孔接种到96孔板中。贴壁24小时后，加入系列稀释的SW044248（0.01-10 μM），培养72小时。加入MTT试剂，570 nm处测定吸光度，计算细胞活力和IC50值[1]
- DNA损伤检测实验：H23细胞以2×10⁴个细胞/盖玻片接种，用SW044248（1 μM）处理24小时。多聚甲醛固定，Triton X-100透化，抗γ-H2AX抗体和荧光二抗染色。共聚焦显微镜观察并计数γ-H2AX灶点。Western blot实验中，H23细胞用SW044248（0.5-2 μM）处理24小时，RIPA缓冲液裂解，蛋白探针包括抗γ-H2AX和GAPDH抗体[1]
- 细胞周期分析：H23细胞以2×10⁵个细胞/孔接种到6孔板中，用SW044248（1 μM）处理24小时。收集细胞，乙醇固定，碘化丙啶（PI）染色，流式细胞术分析细胞周期分布[1]
- 凋亡实验：H23细胞用SW044248（0.5-2 μM）处理48小时。Annexin V-FITC和PI染色后，流式细胞术定量凋亡率；Western blot检测剪切型caspase-3、剪切型PARP和GAPDH[1]
- 克隆形成实验：H23和H460细胞以200个细胞/孔接种到6孔板中，贴壁24小时后加入系列稀释的SW044248（0.1-0.5 μM），培养14天。甲醇固定，结晶紫染色，计数集落。集落形成效率以相对于溶媒组的集落形成百分比计算[1]
动物实验
H23 KRAS 突变型非小细胞肺癌异种移植模型：将 5×10⁶ 个 H23 细胞皮下植入 4-6 周龄的雌性 BALB/c 裸鼠体内。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将小鼠随机分为载体对照组、SW044248 20 mg/kg 组和 40 mg/kg 组（每组 n=6）。药物溶于 10% DMSO + 90% Cremophor EL 溶液（用生理盐水稀释至 Cremophor EL 最终浓度为 10%），每日腹腔注射一次，连续 21 天。每 3 天用游标卡尺测量肿瘤体积，并在治疗结束时记录肿瘤重量。收集肿瘤组织进行 γ-H2AX、Ki-67 和 TUNEL 的免疫组织化学染色 [1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
体外细胞毒性：SW044248 在正常人支气管上皮细胞 (NHBE) 中的 CC50 > 10 μM，表明其对正常细胞的毒性较低 [1]
- 小鼠急性毒性：单次腹腔注射高达 100 mg/kg 的 SW044248 未引起死亡或明显的毒性反应（嗜睡、体重减轻、行为异常）[1]
- 小鼠慢性毒性：重复腹腔注射 SW044248（40 mg/kg/天，持续 21 天）未引起血液学参数（红细胞、白细胞、血小板）或血清生化指标（ALT、AST、肌酐、BUN）的显著变化 [1]
参考文献

[1]. A Novel Inhibitor of Topoisomerase I Is Selectively Toxic for a Subset of Non-Small Cell Lung Cancer Cell Lines. Mol Cancer Ther. 2016 Jan;15(1):23-36.

[2]. Systematic identification of molecular subtype-selective vulnerabilities in non-small-cell lung cancer. Cell. 2013 Oct 24;155(3):552-66.
其他信息
SW044248 是一种新型选择性拓扑异构酶 I (Topo I) 小分子抑制剂，已开发用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) [1]。SW044248 的治疗机制包括选择性抑制 Topo I 酶活性，稳定 Topo I-DNA 共价复合物，诱导 DNA 双链断裂，触发 S 期细胞周期阻滞，最终促进癌细胞凋亡 [1]。SW044248 在 NSCLC 中表现出亚型选择性抗增殖活性，对 KRAS 突变型 NSCLC 细胞系的抑制效力显著高于 EGFR 突变型或野生型 EGFR/KRAS 细胞系 [1]。临床前数据表明，SW044248 在体外对多种 NSCLC 细胞系具有强效的抗增殖活性。 SW044248 对 KRAS 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞具有显著的体内抗肿瘤疗效，在 H23 异种移植模型中表现出良好的抗肿瘤活性，且对正常细胞和器官的毒性较低 [1]
- 文献 [2] 通过系统筛选，鉴定出 SW044248 为 KRAS 突变型 NSCLC 的分子亚型选择性靶向药物，支持其作为针对这种临床上具有挑战性的 NSCLC 亚型的靶向治疗药物的潜力 [2]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C22H23N5O2S
分子量
421.52
精确质量
421.157
元素分析
C, 62.69; H, 5.50; N, 16.61; O, 7.59; S, 7.61
CAS号
522650-83-5
相关CAS号
522650-83-5
PubChem CID
3152990
外观&性状
Light yellow to yellow solid powder
密度
1.3±0.1 g/cm3
折射率
1.675
LogP
4.48
tPSA
107
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
6
可旋转键数目(RBC)
7
重原子数目
30
分子复杂度/Complexity
582
定义原子立体中心数目
0
SMILES
S(C1N=NC2=C(N=1)N(C([H])([H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12)C([H])(C(N([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])=O)C([H])([H])C([H])([H])[H]
InChi Key
PEVRGVRHMMZNGI-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C22H23N5O2S/c1-4-18(21(28)23-15-11-7-9-13-17(15)29-3)30-22-24-20-19(25-26-22)14-10-6-8-12-16(14)27(20)5-2/h6-13,18H,4-5H2,1-3H3,(H,23,28)
化学名
2-[(5-ethyl-[1,2,4]triazino[5,6-b]indol-3-yl)sulfanyl]-N-(2-methoxyphenyl)butanamide
别名
SW044248; SW 044248; SW-044248
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ≥ 30 mg/mL
Water: N/A
Ethanol: N/A
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (2.97 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 12.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.3724 mL 11.8618 mL 23.7237 mL
5 mM 0.4745 mL 2.3724 mL 4.7447 mL
10 mM 0.2372 mL 1.1862 mL 2.3724 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片
  • SW044248


    SW044248 rapidly inhibits RNA, DNA and protein synthesis in HCC4017 but not HBEC30KT cells.2016 Jan;15(1):23-36.

  • SW044248


    SW044248 and CPT inhibit Top1 differentially. A. SW044248 does not inhibit Top2.2016 Jan;15(1):23-36.

  • SW044248


    Cells resistant to SW044248 increase p21CDKN1Aand cells sensitive to SW044248 do not.2016 Jan;15(1):23-36.

  • SW044248


    SW044248 rapidly activates the integrated stress response through kinases GCN2 and PKR.2016 Jan;15(1):23-36.

  • SW044248


    siRNA knockdown of GCN2 or Top1 decreases the stress responses to SW044248.2016 Jan;15(1):23-36.

  • SW044248


    SW044248 is selectively toxic for certain NSCLC cell lines.2016 Jan;15(1):23-36.

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