| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Hec1/Nek2
Hec1 (Highly expressed in cancer 1) and Nek2 kinase. The compound disrupts Hec1/Nek2 protein-protein interaction. [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
T-1101 甲苯磺酸盐表现出显著的体外抗增殖活性（IC50：14.8–21.5 nM）[1]。
T-1101 甲苯磺酸盐可破坏细胞内 Hec1/Nek2 蛋白间的相互作用[1]。 T-1101 甲苯磺酸盐（1μM；3-24 小时）以时间依赖性方式降低 Nek2 的水平[1]。 T-1101 甲苯磺酸盐（1 M；24 小时）可诱导细胞凋亡[1]。 T-1101 甲苯磺酸盐可降低细胞周期相关蛋白 cyclin A1、cyclin B1 和 cyclin D1 的含量[1]。 T-1101 对多种癌细胞系表现出强效的抗增殖活性。 IC50 值分别为：HeLa 细胞 21.1 ± 6.1 nM，K562 细胞 18.0 ± 0.4 nM，MDA-MB-468 细胞 21.5 ± 0.2 nM，MDA-MB-231 细胞 14.8 ± 1.2 nM。[1] T-1101 对一系列乳腺癌和肝癌细胞表现出强效活性，其 GI50 值在低纳摩尔至亚微摩尔范围内。它还能抑制 U937（白血病）、COLO 205（结肠癌）和 U2OS（骨肉瘤）癌细胞的生长，GI50 值分别为 12.4 nM、29.1 nM 和 83.2 nM。 [1] T-1101对包括MES-SA/Dx5（子宫肉瘤）和NCI/ADR-RES（卵巢癌）在内的多种耐药癌细胞具有活性，这些癌细胞对紫杉醇耐药，并且T-1101还能下调HeLa和MDA-MB-231细胞中P-糖蛋白的表达。[1] T-1101在多种肝癌细胞中与紫杉醇、阿霉素和拓扑替康具有协同作用。[1] 对用100 nM T-1101处理的K562细胞进行共免疫沉淀实验，结果显示与DMSO处理的细胞相比，共免疫沉淀的Hec1蛋白量减少，表明Hec1/Nek2蛋白间相互作用被破坏。在用T-1101 (1.0 μM) 处理的K562细胞中，Nek2的表达水平呈时间依赖性降低。[1] 在MDA-MB-468细胞中，T-1101 (1.0 μM) 引起有丝分裂异常，包括染色体排列紊乱和多极纺锤体的形成。有丝分裂异常的百分比从24小时的45%增加到48小时的64%。[1] 在用1.0 μM T-1101 处理24小时的HeLa细胞中，亚G1期细胞比例增加至20.44%，而DMSO处理的细胞比例为3.64%。此外，凋亡标志蛋白cleaved caspase-3和PARP的含量增加，而抗凋亡蛋白Mcl-1和XIAP的含量降低。细胞周期相关蛋白细胞周期蛋白A1、细胞周期蛋白B1和细胞周期蛋白D1的含量也降低。[1] T-1101对非癌细胞、一组激酶和hERG均无活性，分别表明其具有癌症特异性、靶点特异性和心脏安全性。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
T-1101 甲苯磺酸盐具有良好的口服生物利用度和热稳定性[1]。
口服联合使用 T-1101 甲苯磺酸盐（2.5 mg/kg；口服；每日两次）可降低索拉非尼的剂量（从 25 mg/kg 降至 12.5 mg/kg），从而在体内对 Huh-7 异种移植瘤表现出相当的活性[1]。 在携带多种人类癌症异种移植瘤的小鼠中，T-1101 甲苯磺酸盐（2.5 mg/kg；口服；每日两次）表现出显著的体内活性[1]。 口服 T-1101（25 或 50 mg/kg，每日两次）在携带多种人类癌症异种移植瘤的小鼠中显示出显著的体内活性，这些异种移植瘤包括肝癌细胞 Huh-7 和乳腺癌细胞 BT-474、MCF-7 和 MDA-MB-231。第28天时，T/C值介于18%至52%之间。具体而言，Huh-7（50 mg/kg）的T/C值为18%，BT-474（50 mg/kg）为19%，MCF-7（50 mg/kg）为52%，MDA-MB-231（25 mg/kg）为40%。[1] 在携带Huh-7肝脏异种移植瘤的小鼠中，连续28天口服T-1101（2.5 mg/kg，每日两次）与索拉非尼（12.5 mg/kg，每日一次）联合给药，在体内显示出协同作用，使索拉非尼的剂量减半即可达到类似的体内活性。索拉非尼单药治疗的T/C值为25%（25 mg/kg），联合治疗的T/C值为26%，T-1101单药治疗的T/C值为61%（2.5 mg/kg）。[1] |
| 细胞实验 |
对于共免疫沉淀实验，将K562细胞用T-1101（100 nM）处理，收集细胞，用冰冷的PBS洗涤，并在冰上用裂解缓冲液（50 mM Tris pH 7.5、250 mM NaCl、5 mM EDTA pH 8.0、0.1% NP-40、1 mM PMSF、10 mM NaF和蛋白酶抑制剂混合物）裂解30分钟。裂解液在4°C下以12,000 rpm离心20分钟，取上清液与抗Nek2抗体或IgG在4°C下孵育2小时，然后加入蛋白G琼脂糖珠。在 4°C 下混合 1.0 小时后，将磁珠以 12,000 rpm 离心 20 秒，洗涤 5 次，并在样品缓冲液中煮沸，然后进行 SDS-PAGE 电泳。使用针对 Hec1 和 Nek2 的小鼠单克隆抗体，通过 Western 印迹法检测 Hec1 和 Nek2 的存在。[1]
在不同时间点用 1.0 μM 的 T-1101 处理 K562 细胞，并进行 Hec1 和 Nek2 蛋白水平的免疫印迹分析。[1] 为了定量分析有丝分裂异常，用 1.0 μM 的 T-1101 处理 MDA-MB-231 细胞 24 或 48 小时，并通过计数至少 500 个随机选择的细胞中的异常细胞数量，计算有丝分裂异常（染色体排列错乱和多极纺锤体）的百分比。 [1] 为了进行细胞周期分析，用T-1101（1.0 μM，处理 24 小时）处理 HeLa 细胞，然后通过流式细胞术 (FACS) 进行分析。[1] |
| 动物实验 |
在小鼠口服药代动力学研究中，将T-1101 甲苯磺酸盐及其他盐类配制成含1%羧甲基纤维素钠（CMC）的生理盐水溶液，以10 mg/kg的剂量进行口服给药。对于静脉给药，将游离碱和盐类配制成含2%吐温80和10%二甲基亚砜（DMSO）的生理盐水溶液，以1.0 mg/mL的单次剂量给予健康雄性CD-1小鼠。[1]
在肿瘤组织分布研究中，将T-1101配制成含20%羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）的水溶液。将携带Huh-7或MDA-MB-231异种移植瘤的SCID小鼠以10 mg/kg的单次静脉注射剂量给予T-1101。 [1] 在索拉非尼的体内异种移植联合研究中，将Huh-7肿瘤细胞皮下注射到SCID小鼠体内。当肿瘤体积达到约100 mm³时，小鼠分别接受口服给药，给药方案包括：载体对照（20% HP-β-CD水溶液，每日两次）、单独索拉非尼（25 mg/kg，每日一次）、T-1101（2.5 mg/kg，每日两次）联合索拉非尼（12.5 mg/kg，每日一次）或单独T-1101（2.5 mg/kg，每日两次），疗程28天。T-1101配制于20% HP-β-CD水溶液中，索拉非尼配制于1%羧甲基纤维素（CMC）水溶液中。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在小鼠中，口服T-1101游离碱（10 mg/kg，配制于10% DMSO、25% PEG200和65%生理盐水中）的口服AUC为137 μM·h。[1]
在大鼠中，T-1101游离碱（20 mg/kg，配制于5% DMSO、10% Cremophor EL和85%生理盐水中）的静脉注射AUC为63.4 μM·h，口服AUC为533.8 μM·h，口服生物利用度(F%)为84.2% (ClogP 5.07)。 [1] 在盐筛选中，T-1101 甲苯磺酸盐（10 mg/kg，溶于 1% CMC 生理盐水中）在 CD-1 小鼠中的口服 AUC 为 62.5 μM·h，Cmax 为 8.13 μM，T1/2 为 2.81 h，口服生物利用度为 77.4%。在比格犬中，T-1101 甲苯磺酸盐（10 mg/kg）的口服 AUC 为 8.61 μM·h，Cmax 为 0.98 μM，T1/2 为 4.53 h，口服生物利用度为 24.9%。 [1]在携带Huh-7异种移植瘤的SCID小鼠中，静脉注射T-1101（10 mg/kg）后，在肿瘤组织中分别于0.50、1.0、4.0、8.0、12和24小时达到较高的药物浓度：3.38、2.66、2.07、0.937、0.507和0.0599 μM。肿瘤与血浆的浓度比分别为20.7%（30分钟）、26.1%（1.0小时）、33.2%（4.0小时）、35.0%（8.0小时）、60.5%（12小时）和41.1%（24小时）。 [1]在MDA-MB-231组织中，2.0小时时肿瘤中T-1101的浓度为2.95 μM，肿瘤与血浆的比率为24.1%。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
使用Irwin试验评估了T-1101对大鼠中枢神经系统的影响。当大鼠单次口服高达60 mg/kg的T-1101时，其运动活性、躁动、嗜睡、震颤、抽搐、触觉反应等行为均未发生改变。[1]
关于潜在的心肺影响，一项针对比格犬的单次口服40 mg/kg剂量的研究未发现任何显著的心肺异常。[1] 在一项符合GLP规范的28天大鼠重复给药毒理学研究中，除化疗药物的预期反应外，高剂量（60 mg/kg）口服T-1101在临床病理学、血清生化和器官变化检查中均未发现其他异常结果。停用T-1101后，大鼠的相关症状可逆转。 [1] T-1101对hERG无活性，表明其对心脏安全。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
T-1101 甲苯磺酸盐于 2016 年底获得美国 FDA 批准，作为一种研究性新药。截至本文撰写之时（2020 年），它正处于 I 期临床试验阶段（ClinicalTrials.gov 注册号：NCT03195764 和 NCT03349073），作为一种口服药物，旨在评估其在晚期难治性实体瘤患者中的安全性和药代动力学。[1] T-1101 甲苯磺酸盐是首个此类 Hec1/Nek2 抑制剂临床候选药物，因为截至本文撰写之时，尚无此类抑制剂在临床试验中使用或进行研究。 [1]对接模拟结果表明，T-1101的计算结合能-CDE和-CIE（分别为11.8和35.1 kcal/mol）高于参考化合物4（分别为11.7和25.7 kcal/mol），表明T-1101与Hec1的结合更强。[1]
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| 分子式 |
C31H31N5O6S3
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|---|---|
| 分子量 |
665.802743196487
|
| 精确质量 |
665.143
|
| 元素分析 |
C, 55.92; H, 4.69; N, 10.52; O, 14.42; S, 14.45
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| CAS号 |
2250404-95-4
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| 相关CAS号 |
1438638-83-5;2250404-95-4;
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| PubChem CID |
71586372
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| tPSA |
215
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
12
|
| 可旋转键数目(RBC) |
10
|
| 重原子数目 |
45
|
| 分子复杂度/Complexity |
836
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O.CC1=CC(=CC(=C1C2=CSC(=N2)NC(=O)C3=CC=NC=C3)C)SC4=NC=C(N=C4)OCCOC
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| InChi Key |
OUJWEAVKLYQREM-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H23N5O3S2.C7H8O3S/c1-15-10-18(34-21-13-26-20(12-27-21)32-9-8-31-3)11-16(2)22(15)19-14-33-24(28-19)29-23(30)17-4-6-25-7-5-17;1-6-2-4-7(5-3-6)11(8,9)10/h4-7,10-14H,8-9H2,1-3H3,(H,28,29,30);2-5H,1H3,(H,8,9,10)
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| 化学名 |
N-[4-[4-[5-(2-methoxyethoxy)pyrazin-2-yl]sulfanyl-2,6-dimethylphenyl]-1,3-thiazol-2-yl]pyridine-4-carboxamide;4-methylbenzenesulfonic acid
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| 别名 |
T-1101 tosylate; TAI-95 tosylate; T1101; TAI95;T1101 tosylate; TAI95 tosylate; T 1101; TAI 95
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 62.5~100 mg/mL (93.87~150.2 mM)
Ethanol: ~3 mg/mL (~4.5 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.12 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.12 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.5020 mL | 7.5098 mL | 15.0195 mL | |
| 5 mM | 0.3004 mL | 1.5020 mL | 3.0039 mL | |
| 10 mM | 0.1502 mL | 0.7510 mL | 1.5020 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04685473
Conditions:Advanced Refractory Solid TumorsLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03349073
Conditions:Advanced Refractory Solid TumorsLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03195764
Conditions:Advanced Refractory Solid Tumors
RMC-5127
Degarelix acetate hydrate
DDO-2728
Vatalanib hydrochloride (Vatalanib hydrochloride; PTK787 hydrochloride; ZK-222584 hydrochloride; CGP-797870 hydrochloride)
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463611831
