| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1A) (IC₅₀ = 2.1 nmol/L)
> Selective for LSD1 over monoamine oxidases MAO-A and MAO-B [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
重组人 LSD1 被 T-3775440 不可逆抑制，kinact/KI 值为 1.7×105 (sec−1 M−1)。与其他单胺氧化酶（如 MAO-A 和 MAO-B）相比，T-3775440 的 IC50 值为 2.1 nM，对 LSD1 表现出显着的选择性。早在治疗第 3 天，T-3775440 就会抑制多种细胞系的生长。有趣的是，T-3775440 疗法经常增加 TF-1a 和 HEL92.1.7 细胞上的粒细胞/巨噬细胞标记物 CD86 和 CD11b，而降低红细胞标记物 CD235a 和 CD71。虽然细胞表面 CD86 表达仅略有增加，但 T-3775440 还以浓度依赖性方式显着提高了 CMK11-5 细胞中的 CD86 mRNA 表达。 T-3775440 处理以浓度依赖性方式破坏 LSD1 和 GFI1B 之间的联系。 T-3775440 会增加 PI16 处二甲基化 H3K4 的量并降低 LSD1 结合，但不会降低 GFI1B 结合 [1]。
T-3775440 能有效抑制急性红系白血病 (AEL) 和急性巨核细胞白血病 (AMKL) 细胞系的增殖，在处理 3 天后即可观察到效应 [1] T-3775440 处理在敏感细胞系 (TF-1a, HEL92.1.7, CMK11-5, M07e) 中诱导细胞周期阻滞（G₁ 期和亚 G₁ 期细胞比例增加）和凋亡，这通过 p27 和切割的 PARP 的 Western blot 分析证实 [1] T-3775440 诱导红系/巨核系白血病细胞向粒单系样细胞转分化，证据包括形态学变化、单核系基因标志物（如 CD86, ITGAM）的上调以及红系标志物（如 CD235a, GATA1）的下调 [1] 基因集富集分析显示，T-3775440 上调了 SPI1/PU.1 靶基因并下调了红系特征基因 [1] T-3775440 以浓度依赖的方式破坏 LSD1 与转录因子 GFI1B 之间的物理相互作用，免疫共沉淀实验证实了这一点 [1] T-3775440 增加了 GFI1B 靶基因 PI16 启动子处的二甲基化 H3K4 水平，表明其在染色质水平产生效应 [1] SPI1 的敲低减弱了 T-3775440 诱导的转分化、凋亡和生长抑制，支持其机制依赖于 SPI1 [1] 同时敲低 LSD1 和 GFI1B 可模拟 T-3775440 的效应，增强 CD86 表达和生长抑制 [1] 在使用正常人骨髓的集落形成实验中，T-3775440 选择性抑制红系祖细胞增殖 (IC₅₀ ~0.1–0.14 μmol/L)，而对髓系祖细胞无显著影响 [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
单次口服剂量 3 至 30 mg/kg 的 T-3775440 会引起 HEL92.1.7 细胞肿瘤异种移植物中 CD86 mRNA 表达的剂量依赖性上调。对 PI16 表达水平进行直接生物标志物测试，以研究该药物在恶性肿瘤中的靶向作用。可以预见的是，T-3775440 治疗显着逆转了 PI16 的抑制作用。剂量分别为 20 和 40 mg/kg 时，T-3775440 表现出约 0% 的 15 天 T/C 值，表明在 TF-1a (AEL) 肿瘤异种移植模型中具有很强的抗癌活性。 HEL 92.1.7 的加性 AEL 模型和 CMK11-5 的 AMKL 模型在 T-3775440 中也具有很强的抗癌作用，在整个剂量范围内几乎完全抑制肿瘤的发展。 LSD1 抑制的基于机制的副作用被认为是导致该研究结果的原因，该研究结果表明，对小鼠进行 T-3775440 治疗导致血小板短暂下降，随后显着反弹。在给药方案5天和停药2天的较高剂量下，媒介物和T-3775440治疗的肿瘤异种移植模型小鼠之间的体重差异具有统计学显着性。尽管如此，所有皮下肿瘤异种移植模型均表现出对有效 T-3775440 剂量的耐受性 [1]。
T-3775440（口服，单次给药 3–30 mg/kg）在 HEL92.1.7 异种移植瘤模型中剂量依赖性地上调 CD86 mRNA 表达，证明了靶点参与 [1] T-3775440（口服，每日一次，给药5天/停药2天，持续2周）在 AEL (TF-1a, HEL92.1.7) 和 AMKL (CMK11-5) 皮下异种移植模型中显著抑制肿瘤生长，在 TF-1a 模型中，40 mg/kg 剂量组的 T/C 值低至 <0% [1] T-3775440 处理在体内逆转了 PI16 基因的抑制，这与体外结果一致 [1] |
| 酶活实验 |
评估重组人 LSD1 酶的活性以确定抑制效力和机制 [1]
使用表面等离子体共振 (SPR) 生物传感分析研究重组 LSD1 与 GFI1B SNAG 结构域肽之间的相互作用。T-3775440 预处理降低了 SPR 信号，表明其直接破坏了 LSD1-GFI1B 相互作用 [1] |
| 细胞实验 |
使用 CellTiter-Glo 发光法在化合物处理指定时间后评估细胞增殖和活力。IC₅₀ 值使用四参数逻辑模型计算 [1]
细胞周期分析：细胞用乙醇固定，碘化丙啶染色，流式细胞仪分析 [1] 使用 TaqMan 探针进行定量 RT-PCR，测定靶基因（如 CD86、GYPA、GATA1、GFI1B、PI16）的 mRNA 表达，并以 GAPDH 标准化 [1] 对处理组和对照组细胞的 RNA 进行微阵列分析，以评估全基因组表达变化。鉴定差异表达基因并进行通路和基因集富集分析 [1] 使用流式细胞术评估处理后细胞表面标志物（如 CD86、CD235a）的表达 [1] 进行染色质免疫沉淀 (ChIP) 实验，以评估特定基因位点（如 PI16 启动子）上 LSD1 和 GFI1B 的结合及组蛋白修饰 (H3K4me2) 水平 [1] 使用染色质组分进行免疫共沉淀，以检测蛋白质-蛋白质相互作用（LSD1-GFI1B-CoREST 复合物） [1] 进行 Western blotting 以检测全细胞提取物或免疫沉淀物中的蛋白水平（如 p27、切割的 PARP、LSD1、GFI1B、CoREST、β-肌动蛋白） [1] 使用甲基纤维素培养基中的人骨髓细胞进行集落形成细胞 (CFC) 实验，以评估对造血祖细胞的影响 [1] |
| 动物实验 |
雌性 C.B17/Icr-scid/scid Jcl 小鼠用于皮下异种移植模型[1]
将 AML 细胞（2×10⁶ 个细胞）与 Matrigel 混合后皮下接种到小鼠左侧腹部[1] 当平均肿瘤体积达到约 150–350 mm³ 时，将小鼠随机分组[1] 每天口服一次 T-3775440 或载体，给药方案为 5 天用药/2 天停药，持续 2 周[1] 每周两次用游标卡尺测量肿瘤尺寸，并按（长度 × 宽度²）× 0.5 计算体积[1] 在药效学研究中，携带 HEL92.1.7 异种移植瘤的小鼠接受单次口服 T-3775440（3–30 mg/kg）。在指定时间采集肿瘤组织进行mRNA分析[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在小鼠中，T-3775440 治疗导致血小板计数短暂下降，随后出现反弹，这被认为是 LSD1 抑制的机制效应[1]。单次给药后未观察到对红细胞计数的明显影响[1]。在一些异种移植模型中，较高剂量下观察到体重减轻，但有效剂量通常耐受良好[1]。血小板效应是可逆的，在临床上被认为是可控的[1]。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
T-3775440 是一种新型的、不可逆的、选择性的 LSD1 抑制剂，其结构源自环丙胺部分，旨在与酶催化核心中的 FAD 结合 [1]。它通过破坏 LSD1-GFI1B 复合物发挥独特的作用机制，导致红系/巨核系白血病细胞转分化为粒单核细胞样细胞，从而抑制细胞生长并诱导细胞凋亡 [1]。它对急性髓系白血病 (AML) 的 AEL 和 AMKL 亚型表现出强效且选择性的活性，这两种亚型具有侵袭性强、预后差、治疗选择有限的特点 [1]。该研究为 LSD1 抑制剂的临床评估提供了理论依据，尤其是在表达 GFI1B 的白血病中 [1]。
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| 分子式 |
C18H23CLN4O
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|---|---|
| 分子量 |
346.854422807693
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| 精确质量 |
346.156
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| CAS号 |
1422535-52-1
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| 相关CAS号 |
1422620-34-5;1422535-52-1 (HCl);
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| PubChem CID |
86729932
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| tPSA |
59
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
3
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
24
|
| 分子复杂度/Complexity |
431
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
Cl.O=C(C1C=NN(C)C=1)NC1C=CC(=CC=1)[C@@H]1C[C@H]1NCC1CC1
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| InChi Key |
XYFPAGOQZFSLFH-MCJVGQIASA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H22N4O.ClH/c1-22-11-14(10-20-22)18(23)21-15-6-4-13(5-7-15)16-8-17(16)19-9-12-2-3-12;/h4-7,10-12,16-17,19H,2-3,8-9H2,1H3,(H,21,23);1H/t16-,17+;/m0./s1
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| 化学名 |
N-(4-((1S,2R)-2-((Cyclopropylmethyl)amino)cyclopropyl)phenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide hydrochloride
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| 别名 |
T3775440 HCl; T-3775440 HCl; T 3775440 HCl; T-3775440 Hydrochloride;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 30.18 mg/mL (~87.01 mM)
H2O : ~8.33 mg/mL (~24.02 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.21 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.21 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.21 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.8831 mL | 14.4155 mL | 28.8309 mL | |
| 5 mM | 0.5766 mL | 2.8831 mL | 5.7662 mL | |
| 10 mM | 0.2883 mL | 1.4415 mL | 2.8831 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
 T-3775440 leads to cell growth inhibition in AML cell lines.
T-3775440 exhibits significant antileukemic effectsin vivo.Mol Cancer Ther. 2017 Feb;16(2):273-284. |
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 Treatment with T-3775440 induces features of morphologic differentiation in cultured AML cells.
T-3775440 disrupts the LSD1–GFI1B–CoREST complex.Mol Cancer Ther. 2017 Feb;16(2):273-284. |
 Myeloid gene expression correlates with and is required for the growth-inhibitory activity of T-3775440.
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LD-110
LSD1-IN-45
DDP-38003
NCD-25
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COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
