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TAK-063 (Balipodect)

别名: Balipodect;TAK063, TAK 063, TAK-063 1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
目录号: V2623 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Balipodect（以前也称为 TAK-063）是一种新型、高效、口服生物可利用的选择性磷酸二酯酶 10A (PDE10A) 抑制剂，在治疗精神分裂症方面具有潜在用途。
TAK-063 (Balipodect) CAS号: 1238697-26-1
产品类别: PDE
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品说明书
产品描述
Balipodect（以前也称为 TAK-063）是一种新型、高效、口服生物可利用的选择性磷酸二酯酶 10A (PDE10A) 抑制剂，在治疗精神分裂症方面具有潜在用途。它抑制 PDE10A，IC50 为 0.30 nM。 TAK-063 还具有出色的选择性（比其他 PDE 选择性高 15000 倍）和良好的药代动力学，包括在小鼠中的高脑渗透性。给小鼠口服 TAK-063 0.3 mg/kg，纹状体 3',5'-环磷酸腺苷 (cAMP) 和 3',5'-环磷酸鸟苷 (cGMP) 水平升高，并显示出对苯环己哌啶 (PCP) 的有效抑制-以0.3mg/kg的最小有效剂量(MED)诱导过度运动。
生物活性&实验参考方法
靶点
Phosphodiesterase 10A (PDE10A) (IC50 = 0.37 nM for human PDE10A; Ki = 0.15 nM for human PDE10A) [1]
Phosphodiesterase 10A (PDE10A) (IC50 = 0.42 nM for rat PDE10A; IC50 = 0.39 nM for mouse PDE10A) [2]
体外研究 (In Vitro)
体外活性：TAK-063 在小鼠中具有有效的抑制活性（IC50 = 0.30 nM）、优异的选择性（比其他 PDE 选择性 >15000 倍）以及良好的药代动力学，包括高脑渗透性。小鼠口服 TAK-063 0.3 mg/kg 时，纹状体 3,5-环单磷酸腺苷 (cAMP) 和 3,5-环单磷酸鸟苷 (cGMP) 水平升高，并在 0.3 mg/kg 时有效抑制苯环己哌啶 (PCP) 诱导的过度运动。最小有效剂量（MED）为 0.3 mg/kg。 TAK-063 0.3 和 1 mg/kg，口服，可增加啮齿动物纹状体中的 cAMP 和 cGMP 水平，并上调 cAMP 依赖性和 cGMP 依赖性蛋白激酶关键底物的磷酸化水平。 TAK-063 0.3 和 1 mg/kg，口服，强烈抑制 MK-801 诱导的过度运动，这种运动通常用作啮齿类动物抗精神病药物样活性的预测模型。 TAK-063 在剂量高达 3 mg/kg（口服）时不影响血浆催乳素或葡萄糖水平。与氟哌啶醇和奥氮平相比，TAK-063 在 3 mg/kg（口服）时引起较弱的强直反应。激酶测定：Balipodect (TAK-063) 是一种高效、选择性和口服活性的 PDE10A 抑制剂，IC50 为 0.30 nM；选择性是其他偏微分方程的 15000 倍以上。
TAK-063 (Balipodect)强效抑制人重组PDE10A活性，IC50为0.37 nM，Ki为0.15 nM，对其他PDE亚型（PDE1-9、PDE11）的选择性>10,000倍[1]
在稳定表达人PDE10A的HEK293细胞中，TAK-063 (Balipodect)（0.1-100 nM）以剂量依赖性方式增加细胞内cAMP水平（EC50 = 1.2 nM）和cGMP水平（EC50 = 0.8 nM），其机制为抑制PDE10A介导的环核苷酸水解[1]
在大鼠纹状体切片中，TAK-063 (Balipodect)（0.1-10 μM）使cAMP和cGMP浓度分别增加2.3-4.1倍和1.8-3.5倍，10 μM时达到最大效应[2]
浓度高达10 μM时，未观察到对其他PDE亚型（PDE1A、PDE2A、PDE3B、PDE4B、PDE5A、PDE6C、PDE7A、PDE8A、PDE9A、PDE11A）的显著抑制[1][2]
体内研究 (In Vivo)
Balipodect (TAK-063) 表现出良好的药代动力学，包括在小鼠中的高脑渗透性和出色的选择性（选择性是其他 PDE 的 15000 倍以上）。当小鼠口服 Balipodect (TAK-063) 时，其纹状体 3',5'-环单磷酸腺苷 (cAMP) 和 3',5'-环单磷酸鸟苷 (cGMP) 水平增加至 0.3 mg/kg。此外，在 0.3 mg/kg 的最小有效剂量 (MED) 下，可显着抑制苯环己哌啶 (PCP) 引起的过度运动[1]。口服 0.3 和 1 mg/kg 时，balipodect (TAK-063) 提高了啮齿动物纹状体中 cAMP 和 cGMP 的水平，并提高了 cAMP 依赖性和 cGMP 依赖性蛋白激酶重要底物的磷酸化。口服 0.3 和 1 mg/kg 的 balipodect (TAK-063) 显着降低了 MK-801 引起的过度运动，MK-801 经常被用作预测啮齿类动物抗精神病药样活性的模型。当与氟哌啶醇和奥氮平联合使用时，balipodect (TAK-063) 3 mg/kg，口服时，会引起微弱的强直反应[2]。口服剂量高达 3 mg/kg 时，balipodect (TAK-063) 不会影响血浆催乳素或血糖水平。
在小鼠中，口服TAK-063 (Balipodect)（0.1-3 mg/kg）以剂量依赖性方式减少苯丙胺诱导的活动亢进（精神病模型）30-75%，ED50为0.5 mg/kg[2]
在大鼠中，TAK-063 (Balipodect)（0.3-3 mg/kg口服）抑制苯环利定（PCP）诱导的惊跳反射前脉冲抑制（PPI）缺陷（感觉门控指标，精神分裂症患者中受损）40-65%[2]
在大鼠条件性回避反应（CAR）模型（预测抗精神病疗效）中，TAK-063 (Balipodect)（1-10 mg/kg口服）以剂量依赖性方式减少回避反应35-80%，ED50为2.8 mg/kg[2]
大鼠单次口服TAK-063 (Balipodect)（1-10 mg/kg）后，给药1小时纹状体cAMP和cGMP水平分别增加1.5-2.8倍和1.4-2.5倍[2]
在小鼠中，TAK-063 (Balipodect)（0.3-3 mg/kg口服）增加纹状体中多巴胺和血清素的周转率，表现为其代谢物（DOPAC、HVA、5-HIAA）水平升高[2]
酶活实验
将人重组PDE10A与含有cAMP/cGMP（底物）和MgCl2的反应缓冲液混合，加入系列稀释（0.01 nM-1 μM）的TAK-063 (Balipodect)，混合物在30°C孵育60分钟。95°C加热5分钟终止反应，使用竞争性免疫分析试剂盒定量剩余的cAMP/cGMP，根据浓度-反应抑制曲线计算IC50值[1]
测定Ki值时，在不同cAMP浓度（0.1-10 μM）和固定TAK-063 (Balipodect)浓度下进行PDE10A酶活性测定。反应混合物在30°C孵育45分钟，通过HPLC测量水解的底物，使用Lineweaver-Burk图推导Ki值以确认竞争性抑制作用[1]
大鼠/小鼠重组PDE10A酶活性测定与人PDE10A测定流程相似，反应条件针对啮齿动物酶进行优化。TAK-063 (Balipodect)的测试浓度为0.01 nM-1 μM，根据剩余酶活性计算IC50值[2]
细胞实验
稳定表达人PDE10A的HEK293细胞接种到96孔板中过夜贴壁，用TAK-063 (Balipodect)（0.1 nM-100 nM）预孵育30分钟后，加入毛喉素（增加cAMP）或硝普钠（增加cGMP）在37°C孵育1小时。裂解细胞，使用特异性ELISA试剂盒定量细胞内cAMP/cGMP水平，确定cAMP/cGMP升高的EC50值[1]
制备大鼠纹状体切片（300 μm），在含氧克雷布斯-林格缓冲液中37°C孵育1小时。向缓冲液中加入TAK-063 (Balipodect)（0.1-10 μM），切片再孵育2小时。匀浆切片，通过HPLC结合电化学检测测量cAMP/cGMP浓度[2]
动物实验
配制于 0.5% (w/v) 甲基纤维素蒸馏水中；0.3 mg/kg；口服
ICR 小鼠
雄性 ICR 小鼠（20-25 g）用于安非他明诱导的活动过度研究。小鼠随机分组（每组 n=8），并在腹腔注射安非他明（5 mg/kg）前 60 分钟，通过灌胃给予 TAK-063 (Balipodect)（0.1、0.3、1、3 mg/kg）或载体（0.5% 甲基纤维素 + 0.1% Tween 80）。使用自动活动监测仪 [2] 在开放式场地装置中测量小鼠 2 小时的运动活性。
雄性 Sprague-Dawley 大鼠（250-300 g）用于 PPI 和 CAR 研究。对于PPI：大鼠在腹腔注射PCP（5 mg/kg）前60分钟分别口服TAK-063（Balipodect）（0.3、1、3 mg/kg）或给予溶剂。PCP注射后30分钟，使用惊吓反射系统测量惊吓反应的PPI[2]。对于CAR：训练大鼠在条件刺激后移动到安全隔间，以避免电击。训练完成后，大鼠在测试前60分钟分别接受TAK-063（Balipodect）（1、3、10 mg/kg，口服）或载体处理，并记录其回避反应[2]。神经化学研究中，大鼠接受TAK-063（Balipodect）（1、3、10 mg/kg，口服）或载体处理，分别于给药后1、4或8小时处死，并解剖纹状体。采用高效液相色谱法（HPLC）分析组织匀浆中的cAMP/cGMP、多巴胺、5-羟色胺及其代谢物[2]。
药代性质 (ADME/PK)
TAK-063（Balipodect）在大鼠中的口服生物利用度为78%，在犬中的口服生物利用度为85%[1]。血浆消除半衰期（t1/2）在大鼠中为2.1小时，在犬中为4.3小时，在食蟹猴中为6.8小时[1]。在大鼠中，口服给药后1小时达到血浆峰浓度（Cmax），在0.3-10 mg/kg剂量范围内呈剂量比例药代动力学特征[2]。该药物分布容积较大（大鼠中Vd = 2.8 L/kg），表明其组织渗透性广泛[1]。在人肝微粒体中的代谢研究表明，TAK-063（Balipodect）主要由CYP3A4代谢，CYP2C9的贡献较小[1]。在大鼠中，约65%给药剂量的 10% 经粪便排出，约 28% 经尿液排出，其中约 15% 为原形药物经粪便排出 [1]
大鼠口服给药后 1 小时脑血浆浓度比为 3.2 [2]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
在急性毒性研究中，大鼠和小鼠单次口服高达 1000 mg/kg 的 TAK-063 (Balipodect) 未引起死亡或明显的临床毒性症状 [1]。
在一项为期 28 天的大鼠重复给药毒性研究中，每日口服高达 100 mg/kg 的剂量未引起体重、食物消耗量或临床化学参数（ALT、AST、肌酐、BUN）的变化 [1]。
TAK-063 (Balipodect) 在人血浆中的血浆蛋白结合率为 92-94% [1]。
在人肝微粒体中，浓度高达 10 μM 时，未观察到对 CYP 酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4）的显著抑制 [1]。
参考文献

[1]. Discovery of 1-[2-Fluoro-4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-3-(1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridazin-4(1H)-one (TAK-063), a Highly Potent, Selective, and Orally Active Phosphodiesterase 10A (PDE10A) Inhibitor. J Med Chem. 2014 Nov 26;57(.

[2]. In Vivo Pharmacological Characterization of TAK-063, a Potent and Selective Phosphodiesterase 10A Inhibitor with Antipsychotic-Like Activity in Rodents. J Pharmacol Exp Ther. 2014 Dec 18. pii: jpet.114.218552.
其他信息
巴利波德克（Balipodect）正在临床试验NCT01892189（TAK-063对预防氯胺酮诱导的健康成年男性脑活动改变及精神病样症状的影响）中进行研究。
TAK-063（巴利波德克）是一种高效、选择性、口服有效的磷酸二酯酶10A（PDE10A）抑制剂[1][2]。
PDE10A主要在纹状体中表达，它调节环核苷酸（cAMP、cGMP）的水平，而环核苷酸参与多巴胺和谷氨酸信号通路，这些通路与精神分裂症有关[1][2]。
该药物通过抑制PDE10A发挥抗精神病样作用，从而提高纹状体cAMP和cGMP水平，调节多巴胺D1/D2受体信号传导，并改善感觉门控和认知缺陷[2]
它最初是为治疗精神分裂症而开发的，旨在改善阳性症状（幻觉、妄想）和阴性症状（社交退缩、快感缺失）[1][2]
它对PDE10A的高选择性最大限度地减少了与非选择性PDE抑制剂相关的脱靶效应[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C23H17FN6O2
分子量
428.42
精确质量
428.139
CAS号
1238697-26-1
相关CAS号
1238697-26-1
PubChem CID
46848915
外观&性状
Light yellow to yellow solid powder
密度
1.4±0.1 g/cm3
沸点
612.3±65.0 °C at 760 mmHg
闪点
324.1±34.3 °C
蒸汽压
0.0±1.8 mmHg at 25°C
折射率
1.686
LogP
2.35
tPSA
79.76
氢键供体(HBD)数目
0
氢键受体(HBA)数目
7
可旋转键数目(RBC)
5
重原子数目
32
分子复杂度/Complexity
755
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
KVHRYLNQDWXAGI-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C23H17FN6O2/c1-32-21-15-29(19-9-8-17(14-18(19)24)28-13-5-11-25-28)27-22(23(21)31)20-10-12-26-30(20)16-6-3-2-4-7-16/h2-15H,1H3
化学名
1-(2-fluoro-4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-5-methoxy-3-(1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridazin-4(1H)-one
别名
Balipodect;TAK063, TAK 063, TAK-063
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 85 mg/mL (198.4 mM)
Water:<1 mg/mL
Ethanol:<1 mg/mL
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.84 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.84 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.3342 mL 11.6708 mL 23.3416 mL
5 mM 0.4668 mL 2.3342 mL 4.6683 mL
10 mM 0.2334 mL 1.1671 mL 2.3342 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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